170036. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (1-oxco-2-fenil-, 2-halogénfenil- vagy 2-tienil-2-metil- 6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavak előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. X. 09. (ME-1784) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: 1974. VII. 30. (492 652) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1977. XI. 30. 170036 Nemzetközi osztályozás: C07C 59/25, C 07 D 333/22 Feltalálók: Russ Warren Kenneth vegyész, Piscataway, New Jersey, Hazen George Gustave vegyész, Chamberlin Earl Martin vegyész, Westfield, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: MERCK and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Állaríiok Eljárás (l-oxo-2-fenil-, -2-halogénfenil- vagy -2-tienil-2-metil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavak előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű (l-oxo-2-fenil-, -2-halogénfenil- vagy -2-tienil-2--metil-6,7-diklór-5-indaniloxi)-ecetsavak előállítására -ahol R2 fenil-csoportot, halogénfenil-csoportot (előnycsen klórfenil-csoportot) vagy tienil-csoportot (előnyösen 2-tienil-csoportot) jelent. Az (I) általános képletű vegyületekhez szerkezet ileg hasonló 1-indanonok előállítását a 3 704 314 és a 3 668 241 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ismerteti. Ezek az ismert vegyületek szerkezetileg abban térnek el az (I) általános képletű új vegyületektől, hogy a 2-es helyzetben monoszubsztituáltak, vagy egy alkil- és egy halogén-szubsztituenst tartalmaznak. Vizsgálataink szerint az (I) általános képletű új vegyületek diuretikus, szaluretikus és urikozurikus hatással rendelkeznek, és így a folyadék- és elektrolit-retencióval járó kóros állapotok kezelésére alkalmazhatók. A vegyületek továbbá a magas vérnyomás kezelésére is alkalmasak. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati készítmények formájában beadva nagymértékben csökkentik a nátrium- és kloridion-koncentrációt a szervezetben, a kórosan megnövekedett folyadékszintet normális szintre szállítják le, és enyhítik az ödémával kapcsolatos kóros jelenségeket. Az új vegyületek további előnyös hatása, hogy mentesek a jelenleg ismert diuretikumok és szaluretikumok többségénél fellépő káros mellékhatásoktól. A jelenleg ismert diuretikumok és szaluretikumok túlnyomó többsége ugyanis túlzott mértékű diurézist 5 okoz, amelynek hatására a szervezetben húgysav és/vagy nátriumureát válhat ki, és ez a húgysavkiválás enyhétől igen súlyosig terjedő köszvényhez vezethet. Az (I) általános képletű vegyületek ilyen hatást nem váltanak ki, és így köszvényokozás 10 veszélye nélkül adagolhatok. Az (I) általános képletű vegyületek diuretikus és urikozurikus hatását a következőképpen vizsgáltuk: 15 21-77 kg testsúlyú, kikötött hím csimpánzokat fenciklidinnel megbénítottunk. (A fenciklidint 1,0 - 1,5 mg/kg-os intravénás dózisban adtuk be, szükség esetén az állatoknak további 0,25 mg/kg bénítószert adtunk. Előzetes vizsgálatok szerint a 20 fenciklidin-adagolás nem befolyásolja a kísérleti eredményeket.) Az állatokat szokásos, aszeptikus klinikai körülmények között előkészítettük a katéteres vese-ürülési vizsgálatra. A glomerulusok szűrési sebességét (GFR) intravénásán adagolt, pirogén 25 anyagtól mentes inulin alkalmazásával mértük. Az inulin és az ureátok kiürülését, valamint a nátrium-; kálium- és kloridionok kiválasztásának sebességét szabványos Auto-Analyzer készülékkel mértük. (A csimpánzok vérplazmájában levő inulin és 30 ureátok szabadon átszűrődnek.) A kísérlet első 170036