170016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril- és aralkil-2-oxi- 3,3,3-trifluorpropionsavak és származékaik előállítására
13 Megjegyzés: 1 = balraforgató izomer -(—) 2= jobbraforgató izomer -(+). 2. Anti-arthrikus tulajdonságok Az (I) általános képletű fluortartalmú vegyületek anti-arthrikus hatását Newbould módszerével 170016 14 (Brit. J. Pharmacol. 1963, 21 127-136.) határozzuk meg, 3 mg/ml adjuváns-oldatot alkalmazunk és a teszt-vegyületet 21 napon át adagoljuk. Az adjuváns által előidézett lábvastagságnövekedés-gátlást és a szérum otj -sav-glükoprotein szint növekedésének gátlását meghatározzuk és a kontroll %-ában fejezzük ki. Az alábbi eredményeket kapjuk: CF3 1 Ar-CH2 OC-COOH 1 CH3 Dózis mg/kg/ nap Növekedés gátlásax képletű teszt-vegyület Ar lábnagyság %-ában <*! -sav glükoproteinben 4-(4-klór-fenil)-fenil-50 52 36 10 32 75 20 52 4-(4-klór-f enil)-fenil- (a) 4-(4-klór-fenil)-fenil-(b) a) = b): X. = balraforgató izomer = jobbraforgató izomer a kontroll %-ában kifejezve. 3. Toxicitás A fenti tesztek során beadagolt (I) általános képletű fluortartalmú vegyületek toxicitását megvizsgáltuk, azonban a legmagasabb alkalmazott dózisokban sem tapasztaltunk toxikus hatásokat. A ±-2-[4-(4-klór-fenü)-benzüoxi]-3,3,3-trifluor-2-metil-propionsav LD50 értéke hím egéren 1000 mg/kg p.o. Találmányunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 50 1. példa 12,0 g 2-hidroxi-3,3,3-trifluor-2-tnfluormetil-propionsav-etilésztert szobahőmérsékleten keverés közben 2,4 g 60%-os olajos nátriumhidrid-diszperzió és 55 100 ml dimetilformamid elegyéhez csepegtetünk. Az elegyet 4 órán át keverjük, 8,4 g 4-klór-benzilkloridot adunk hozzá és a keverést 6 napon át folytatjük. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,1 Hgmm nyo- 60 máson frakcionáljuk és a 78—80 C° forráspontú frakciót (9,9 g op.: 32-33 C°) összegyűjtjük. Pentános kristályosítás után 33 C°-on olvadó 2-(4-klór-benziloxi)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetil-propionsav-etilésztert kapunk. 10 10 35 40 45 32 28 62 37 A kiindulási anyagként felhasznált 2-hidroxi-3,3, 3-trifluor-2-trifluormetil-pro|)iojisav-etilésztert a következőképpen állíthatjuk elő: ,g " 200 g 2-hidroxi-3,3,3-trifluor-2-trifluormetil-propionitril-nátriumsó és 500 ml tömény kénsav elegyét 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az elegyet atmoszférikus nyomáson ledesztilláljuk és a 150-160 C°-on szublimáló és desztilláló frakciót (180 g) összegyűjtjük. E frakció 2-hidroxi-3,3,3-trifluor-2-trifluormetil-propionsavból áll és a további átalakításhoz elegendő tisztaságú, toluol-petroléter (fp.: 60-80 C°) elegyből átkristályosítással tisztítható. Ekkor olvadáspontú higroszkópos kristályokat etanol visszamajd olajos petrol-65 azonban történő 76-82 C kapunk. 106 g fenti karbonsav, 100 ml vízmentes és 20 ml tömény kénsav elegyét 75 órán át folyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk lehűtjük és 1,5 liter jegesvízbe öntjük. Az szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist éterrel (fp.: 40-60 C°) extraháljuk, az olajat az extraktummal egyesítjük, majd fázis-elválasztó papíron való átszűréssel szárítjuk és bepároljuk. A maradékot atmoszférikus nyomáson frakcionáljuk. Az előpárlatot elöntjük. A 119-121 C°-on forró 2-hidroxi-3,3,3-trifluor-2-trifluormetil-propionsav-etilésztert (72,2 g) összegyűjtjük. 2. példa 3,65 g 2-(4-klór-benziloxi)-3,3,3-trifluor-2-trifluormetil-propionsav-etilészter, 100 ml n vizes nátriumhidroxid-oldat és 50 ml etanol elegyét szoba-7
