170016. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aril- és aralkil-2-oxi- 3,3,3-trifluorpropionsavak és származékaik előállítására
5 170016 6 ban vagy metanolban) vagy ezek vízzel képezett elegyében. R3 jelentése előnyösen metoxi- vagy etoxi-csoport. A hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el, a reakcióidő célszerűen 1,5 óra és 3 nap közötti időtartam. Sok esetben rövidebb reakcióidő (pl. 2-5 óra) is elég, más esetekben gyakran hosszabb időre van szükség. c) R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek a (VI) általános képletű nitrilek hidrolízisével állíthatók elő. A hidrolízist előnyösen bázis (pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid) segítségével, iners oldószerben (pl. metanolban, etanolban vagy vízzel képezett elegyeikben) hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A reakcióidő szobahőmérsékleten néhány nap. Eljárhatunk oly módon is, hogy a hidrolízist 60-80 C°-on rövidebb ideig végezzük. d) Az R1 helyén amino- vagy dimetilamino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely (VII) általános képletű savhalogenid (ahol Hal jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom) és ammónia vagy dimetilamin reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen oly módon végezhetjük el, hogy a savhalogenidet vizes ammóniával vagy vizes dimetilaminnal szobahőmérsékleten reagáltatjuk, azonban más oldószert is alkalmazhatunk és a reakcióelegyet melegíthetjük. e) Az R1 helyén adott esetben a fent ismertetett módon helyettesített alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő, R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó karbonsav észterezésével állíthatjuk elő. Az észterezést előnyösen az alábbi észterező ágensekkel végezhetjük el: diazoalkánok — különösen amennyiben R1 metoxi-csoport, alkohol savas katalizátor jelenlétében, vagy egy savhalogenidet (különösen savkloridot vagy savbromidot) vagy savanhidridet bázis (pl. piridin, trietilamin vagy N,N-dimetil-anilin) jelenlétében egy alkohollal reagáltatunk. f) Az R1 helyén dimetilamino-csoportot és R 2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely (VIII) általános képletű vegyület dimetilformamiddal és nátriumhidriddel történő melegítésével állíthatjuk elő. A reakciót előnyösen 100C°-on 12-24 óra alatt végezhetjük el. Az R2 helyén trifluormetil-csoporttól eltérő jelentésnek megfelelő (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív formáit a megfelelő racemát rezolválásával vagy optikailag aktív kiindulási anyagok felhasználásával állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon, hogy valamely R1 helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű karbonsavat valamely optikailag aktív bázissal [pl. (+)- vagy (-)-efedrinnel] képezett sóinak frakcionált kristályosításával (pl. toluolból) rezolváljuk. Az optikailag aktív savat sójából szokásos módszerekkel felszabadíthatjuk, majd észterezéssel optikailag aktív észterré alakíthatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható új vegyületek - mint már említettük - azt atherosclerosis egy vagy több tényezőjére kedvező hatást fejtenek ki. E tényezők a vérplazma koleszterin-, össz-észterezett zsírsav- és fibrinogén-tartalmának emelkedése, az (I) általános képletű vegyületek melegvérű állatokon a vérplazmában legalább egy 5 fenti anyag koncentrációjának csökkentésére képesek. E hatásokat az bizonyítja, hogy az (I) általános képletű vegyületek patkányoknak orálisan 7—14 napon át adagolva a fenti komponensek vérplazma-koncentrációját a kontroll érték legalább 10 80%-ára csökkentik, a hatás másik bizonyítéka, hogy a megfelelő sav in vitro a tiroxint a humán albuminból kiszorítja, ha az albuminhoz viszonyítva ekvimoláris mennyiségben van jelen. Ennél a tesztnél a nem kötött tiroxin' mennyi-15 ségének a 2-(4-klór-fenil)-2-metil-propionsavhoz hasonló mértékű növelését nagymértékben szignifikáns aktivitásnak tekintjük. A fenti tesztnél a hatásos dózisok toxikus mellékhatásokat nem okoznak. 20 Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményeket melegvérű állatoknak a vérplazma fenti komponensei koncentrációjának csökkentése céljából 0,005-0,2% koncentrációban adhatjuk az étrendhez vagy orálisan 5—200 mg/kg 25 dózisban adagolhatjuk. Ez napi több részletben összesen 0,1 -2 g/nap/beteg dózisnak felel meg. Az (I) általános képletű vegyületek néhány képviselőjének anti-arthrikus tulajdonságait az alábbi tesztekkel igazoljuk: e vegyületek 21 napon át ada-30 golva patkányon az elpusztult tuberkulózis bacilussal befecskendezett láb megvastagodását gátolják [a tesztet lényegében Newbould módszerével: Brit. J. Pharmacol 21, 127-136. (1963)] végezzük el, továbbá a patkányok vérszérumában az a, sav 35 glikoprotein koncentráció növekedését gátolják. Az X helyén metilén-csoportot vagy közvetlen kötést, R2 helyén metil- vagy trifluormetil-csoportot és Ar helyén a 4-helyzetben halogén-fenil-csoporttal — különösen 4-klór-fenil-csoporttal - helyettesített feriil-40 -csoportot vagy halogénatommal — különösen klóratommal - helyettesített naftil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek 50 mg/kg vagy kisebb napi dózisban hatásosak és ebben a dózisban nem mutatnak toxikus mellékhatásokat. Igen elő-45 nyös tulajdonságokkal rendelkezik a 2-[4-(4-klór-fenil)-benziloxi]-3,3,3-trifluor-2-metil-propionsav és sói. Az (I) általános képletű vegyületeket anti-arthrikus hatás kifejtése céljából melegvérű állatok-50 nak orálisan napi 1—100 mg/kg dózisban adagolhatjuk. A humángyógyászatban több részletben összesen napi 25—1000 mg hatóanyagot adhatunk be. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag alkalmas sóikat a gyógyászatban a ható-55 anyagot és gyógyászatilag alkalmas iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítményeket bármely gyógyászati felhasználásra alkalmas formában pl. kapszula 50 alakjában formulázhatjuk. A gyógyászati készítményeket előnyösen orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták, kapszulák, szuszpenziók vagy oldatok) formulázhatjuk, melyeket szokásos hígító- vagy hordozóanyagok 65 vagy excipiensek felhasználásával a gyógyszergyártás 3
