170007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropil-fenil-pirrolidin származékok előállítására

15 170007 16 Toxicitás 10 egérből álló csoportokat 20 x 10 x lCTcm méretű rácsos ketrecbe helyeztünk. Az egyik csoport tagjait egyenként elkülönítettük, a másik csoport tagjait együtt hagytuk. A vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk be. A kezelés után négy órával megállapítottuk a pusztulási arányt. A 4. és 5. táblázatban a 24. és 27.jpélda szerint előállított vegyületek toxicitását hasonlítjuk össze a dexamfetamin-szulfátéval a pusztulási hányados alapján. 4. Táblázat Elkülönített egerek Pusztulási arány (%) Dózis mg/kg p.o. 24. példa szerinti vegyület 27. példa szerinti vegyület Amfetamin 16 0 0 0 32 0 20 0 64 0 70 10 128 27 5. Táblázat 100 Csoportban tartott egerek Pusztulási arány (%) Dózis mg/kg p.o. 24. példa szerinti vegyület 27. példa szerinti vegyület Amfetamin 4 --0 8 --20 16 0 0 100 32 0 0 100 64 0 0 10 15 Klinikai vizsgálat A 24. és 27. példa szerint előállított vegyületet a vizsgálati alanynak 50 mg-os napi dózisban adtuk be. A kezelés hatására csökkenteni lehetett a szervezetbe naponta bejuttatott táplálék mennyiségét. E vegyületeket bármilyen formában lehet gyógyszerként használni orális adagolásra, előnyösen 25 mg aktív anyagot tartalmazó kocsonyaszerű pilula alakjában. összefoglalva megállapíthatjuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek azamfetaminnal legalább egyenértékű étvágyrontó hatást mutatnak mind állatoknál, mind az embereknél. Hatásukat az amfetaminnak az artériás nyomásra kifejtett jellegzetes mellékhatása nélkül fejtik ki. 20 39. példa N-benzil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metü-pirrolidin-hidroklorid 25 50 ml vízmentes benzolban 18 órán át keverünk szobahőmérsékleten 13 g (0,05 mól) 2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metü-pirrolidint, 7 g benzoilkloridot és 6 g trietilamint. Ezután a reakcióelegyet jégre öntjük, a szerves termékeket éterrel extraháljuk, 30 az éteres extraktumot vízzel, 5%-os nátriumkarbonát oldattal, majd újra vízzel mossuk, és nátriumkarbonáton megszárítjuk. Az oldószer bepárlása után 17 g N-benzoil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-pirrolidint kapunk. A kapott vegyületet 35 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot hozzáadjuk 2,9 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alatt melegített szuszpenziójához. Az adagolás befejezése' után a melegítést 40 még négy órán át folytatjuk. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét a reakcióelegy lehűtése után etilacetáttal elbontjuk. Ezután a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, éterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, és nátriumkarbonáton megszárítjuk. 45 Az éter lepárlása után kapott maradékot etilacetáttal oldjuk, és a bázist sósavas éterrel semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk, és izopropanolból átkristályosítjuk. 9 g N-benzil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-pirrolidin-50 -hidrokloridot kapunk, amely 225-227 C°-on olvad. 128 Kardiovaszkuláris hatás 70 55 Érzéstelenített kutyának intravénásán beadott 60 amfetaminnal pulmonáris és szisztemikus hipertenziót idéztünk elő. A 24. és 27. példa szerint előállított vegyületek hasonló körülmények között nem okoztak hipertenziót, sőt szisztemikus vérnyomáscsökkenést idéztek elő. 65 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű ciklopropil-fenil-pirrolidin-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható nem-toxikus sóik előállítására, ahol R és R' méta- vagy para-helyzetű szubsztituenseket, éspedig hidrogén- vagy halogénatomot, 1-4 szénatomszámú alkil-csoportot, 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoportot, vagy trihalogénmetil-csoportot, előnyösen trifluormetil-csoportot jelent, vagy R és R' együtt metiléndioxi-csoportot jelent, R" hidrogénatomot vagy métil-csoportot, R'" hidrogén-8