170007. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklopropil-fenil-pirrolidin származékok előállítására

11 170007 12 34. példa N-benzil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenii)-5-metil-pirrolidin-hidroklorid 5 g 2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-pirrolidint 5 g vízmentes káliumkarbonátot tartalmazó 20 ml benzilkloridban melegítünk visszafolyató hűtő alatt két és fél órán át. Ezután a reakcióelegyet éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk és káliumkarbonáton megszárítjuk. Az extraktum bepárlása után kapott maradékot kismennyiségű etilacetátban oldjuk, és a bázist sósavas éterrel semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 2 g N-benzil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-pirrolidin-hidrokloridot kapunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 225-227 C°. 35. példa N-propargil-2-ciklopropü-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-5-pirrolidin-hidroklorid 14,6g (0,054 mól) 2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5-metil-pirrolidin és 6,5 g (0,054 mól) propargilbromid 50 rnl hexametilfoszfortriamiddal készített oldatát 6g nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében két órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyet 70 C°-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy órán át, azután lehűtjük, jégre öntjük, és a terméket éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumkarbonáton megszárítjuk és szárazra bepároljuk. A maradékot etüacetátban oldjuk, és a bázist sósavas éterrel semlegesítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, éterrel mossuk és izopropanolból átkristályosítjuk. 7,5 g N-propargil-2-ciklopropil-4-(3,4-diklórfenil)-5--metil-pirrolidin-hidrokloridot kapunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 178 C°. 36. példa N-propargil-2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5--met il-pirrolidin-hidroklorid A 35. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 12,7 g (0,054 mól) 2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5-metil-pirrolidint használunk. Izopropanolos átkristályoátás után 6 g N-propargil-2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5-metil-pirrolidin-hidrokloridot kapunk fehér kristályos alakban. Olvadáspontja 173-177 C°. 37. példa N-hidroxietil-2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5--metil-pirrolidin-hidroklorid A 35. példa szerinti módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy kiindulási vegyületként 15 g 2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5-metil-pirrolidint és 8,8 g brómetanolt használunk. A kapott nyersterméket 1 :1 arányú etilacetát-aceton elegyből átkristályosítjuk. 6,6 g N-hidroxietil-2-ciklopropil-4-p-klórfenil-5-metil-pirrolidin-hidrokloridot kapunk fehér kris-5 tályos alakban. Olvadáspontja 175-180 C°. 38. példa 10 N-etil-2-ciklopropil-4-m-trifluormetilfenil-5-metil-pirrolidin 13 g 2-ciklopropil-4-m-trifluormetilfenil-5-metil-pirrolidin, 6 ml acetilklorid és 8 ml trietilamint 15 50 ml vízmentes benzollal készített oldatát 18 órán át keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel, 5%-os szódaoldattal, majd ismét vízzel mossuk, azután nátriumkarbo-20 náton megszárítjuk és bepároljuk. 14,4g N-acetil-2-ciklopropil-4-m-trifluormetilfenil-5-metil-pirrolidint kapunk. E vegyületet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot cseppenként hozzáadjuk 2,9 g lítium-alumínium-hidrid 75 ml víz-25 mentes tetrahidrofuránnal készített és visszafolyató hűtő alatt melegített szuszpenziójához. A reagens beadagolása után a melegítést még négy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét etilacetáttal el-30 bontjuk. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a terméket éterrel extraháljuk, az éteres extraktumot vízzel mossuk, nátriumkarbonáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztilláljuk. 9,7 g N-etü-2-ciklopropil-4-rn-trifIuormetilfenil-5-rne-35 til-pirrolidint kapunk folyadék alakban. Forráspontja 0,3 Hgmm nyomáson 115 C°. A találmány szerinti eljárással előállított ciklopropil-fenil-pirrolidin-származékok farmakológiai ha-40 tását az alábbiakban mutatjuk be. Amfetamin hatásfokozat 45 A vizsgálandó vegyületet intraperitoneális úton juttatjuk patkányok szervezetébe 5 mg/kg dexamfetaminszulfát intraperitoneális beadása előtt 30 perccel. Az állatok szokásos reakcióját 3 órán át figyel„ tük és erősségét 0 és 24 közötti szamokkal jelöl-50 tük. Az 1. táblázatban megadjuk a tapasztalt reakciók erősségét a beadott dózisok függvényében. A legmagasabb érték 24. 55 Étvágyrontó hatás vizsgálata kutyán Beagle fajtához tartozó kutyákat hozzászoktattunk ahhoz, hogy napi táplálékukat egy alkalommal 5 percen belül fogyasszák el. A vizsgálandó 60 vegyületeket az etetés előtt egy órával orálisan adtuk be 10 mg/kg dózisban. Szabályos időközökben mértük a kutyák által elfogyasztott táplálék mennyiségét. A 2. táblázatban megadjuk a táplálékfogyasztás csökkenését a kezeléstől számított 65 idő függvényében. 6