169973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta-(4'-oxo-alfa-L-ramnozil)14béta-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid előállítására

169973 A találmány szerint előállított hatóanyagot tartalmazó oldatok édesítőszert, például szacharint, ciklamátot, glicerint vagy cukrot, valamint ízesítő anyagokat, például vaníliát vagy narancskivonatot tartalmazhatnak. Ezenkívül az oldatok szuszpenziós segédanyagokat vagy töltőanyagokat, például nátriumkarboximetilcellulózt, nedvesítőszereket, például zsíralkoholok és etilénoxid kondenzációs termékeit vagy tartósítószereket, például 1-hidroxi-benzoátot tartalmazhatnak. A következő példák szemléltetik a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 30-(4'-Oxo-a-L-ramnozü)-140-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid 3,01 g (5 mmól) 30<2',3'-dimetoximetilidén-4'-oxo -Q-L-ramnozil)-l 40-hidroxi-bufa-4,2O,22-trienolidot 1 ml 2 n sósavban 0,5-1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverünk. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük. A kapott oldatot 100 ml vízzel hígítjuk, és 50 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. A kivonatot vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot 50 ml metanolban feloldjuk, hozzáadunk 3 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát•oldatot, és körülbelül 5 percig 30 -on melegítjük. A reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük, és befejeződése után ecetsavval semlegesítjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot víz és etilacetát között megosztjuk. A kivonatot megszárítjuk, szárazra bepároljuk, a kapott nyers terméket kovasavgéloszlopon (0,2-0,5 mm szemcseméret) 3 :1 arányú kloroform-aceton-eleggyel eluáljuk. 1,76 g (66%) cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 142-145 (amorf termék). 10 A hatóanyagot tartalmazó kapszulákat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot iners hordozóanyaggal, például tejcukorral vagy szorbittal összekeverjük és zselatinkapszulákba töltjük. Kúpok pél- 15 dául a hatóanyagnak alkalmas hordozóanyaggal, például semleges zsírokkal vagy polietilénglikollal, illetve származékaikkal való összekeverésével állíthatók elő. 20 25 35 40 45 50 2. példa 2,92 g (5 mmól) 3(3(2',3'-etoximetilidén-4'-oxo-a- 55 -L-ramnozil)-l 40-hidroxi-bufa-4,2O,22-trienolidot feloldunk 50 ml tetrahidrofuránban, és 1 ml 2 n sósavval körülbelül 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót vékonyrétegkromatografálással követjük, és befejeződése után trietilaminnal semlegesítjük a reakcióelegyet, vákuumban bepároljuk, majd az 1. példában leírt módon tovább feldolgozzuk. 1,93 g (73%) 3/3-(4'-oxo-a-L-ramnozil)-14j3-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolidot kapunk. Jellemzői azonosak az 1. példa termékével. 60 65 3. példa 1,66 g (3 mmól) 3j3-(2',3'-ciklokarbonil-4'-oxo-a-ramnozil)-l 40-hidroxi-bufa-4,2O,22-trienolidot feloldunk 30 ml metanolban és hozzáadunk 5 ml 1 mólos nátriumhidrogénkarbonát-oldatot. Ezután a keveréket körülbelül 15 percig 40°-on keverjük. A reakció befejeződését vékonyrétegkromatografálással ellenőrizzük, majd a reakciókeveréket semlegesítjük, vákuumban kisebb térfogatra b^pároljuk, majd az 1. példában leírt módon feldolgozzuk. 8,11 mg (51%) 3j3<4'-oxo-a-L-ramnozü)-14j3-hidroxi-bufa-4, 20,22-trienolidot kapunk. A termék azonos az 1. példában előállítottal. Gyógyszerkészítmények A) Tabletták Egy tabletta tartalma: 30-(4'-oxo-a-L-ramnozil)-l 40--hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid tejcukor burgonyakeményítő zselatin magnéziumsztearát 0,25 m 85,75 mi 30,0 mg 3,0 mg 1,0 mg 120,0 mg 30 Előállítása: A hatóanyagot tízszeres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljük, és ehhez hozzáadjuk a többi tejcukrot és a burgonyakeményítőt, majd 10%-os vizes zselatin-oldattal 1,5 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A szárítás 40 -on történik. A megszárított granulátumot ismét átpréseljük egy 1 mm lyukbőségű szitán, és magnéziumsztearáttal összekeverjük. A keverékből tablettákat préselünk. Tablettasúly: 120 mg Bélyeg: 7 mm-es, lapos osztórovátkával. B) Drazsék Egy drazsémag tartalma: 3j3-(4'-oxo-a-L-ramnozü)-l 4/3--hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid 0,25 mg tejcukor 32,25 mg kukoricakeményítő 15,0 mg polivinilpirrolidon 2,0 mg magnéziumsztearát 0,5 mg 50,0 mg Előállítása: A hatóanyagót tízszeres mennyiségű tejcukorral alaposan eldörzsöljük, a maradék tejcukorral, valamint a kukoricakeményítővel összekeverjük, és 15%-os vizes polivinilpirrolidon-oldattal 1 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A granulátumot 40 -on megszárítjuk, majd ismét átpréseljük a fenti szitán, magnéziumsztearáttal összekeverjük, majd drazsémagokká préseljük. Magsúly: 50 mg Bélyeg: 50 mm-es, domború. 2