169973. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3béta-(4'-oxo-alfa-L-ramnozil)14béta-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. VIII. 04. (BO-1568) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. VIII. 05. (P 24 37 612.3) Közzététel napja: 1976. X. 28. Megjelent: 1977. XI. 30. 169973 Nemzetközi osztályozás: C 07 J 19/00 Feltalálók: dr. Lösel Walter vegyész, Ingelheim am Rhein, dr. Traunecker Werner állatorvos, Münster-Sarmsheim, dr. Hoefke Wolfgang orvos, Budenheim, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: C. H. Boehringer Sohn, Ingelheim am Rhein, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás 3/3-(4'roxo-a-L-ramnozil)-14j3-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid előállítására 1 A találmány tárgya eljárás áz új 3|3-(4'-oxo-a-L-ramnozil)-l 4ß-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolid előállítására. A 3/3-(4'-oxo-a-L-ramnozil)-14ß-hidroxi-bufa-4,20,22-trienolidot célszerűen úgy állíthatjuk elő, 5 hogy egy I általános képletű vegyületet elszappanosítunk - ebben a képletben Rí hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkoxi-csoportot, R2 kevés szénatomos alkoxicsoportot vagy Rí és R2

együtt oxigénatomot jelent. 10 Az elszappanosítási a szokásos hidrolízissel végezhetjük, előnyösen híg savval vagy bázissal szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten célszerűen iners szerves oldószerben. Az I általános képletű kiindulási vegyületek ,5 proszcillaridin A-ból két lépéses reakcióval állíthatók elő úgy, hogy azt egy ortokarbonsav-trialkilészterrel vagy ortoszénsav-tetraalkilészterrel vagy egy aktív szénsavszármazékkal, például l,l'-karbonil-diimidazollal, imidazol-N-karbonsav-benzilész- 20 térrel, klórszénsavészterrel, foszgénnel vagy piroszénsavészterrel, adott esetben savmegkötőszer jelenlétében reagáltatjuk, majd a 4'-helyzetű hidroxilcsoportot dimetilszulfoxiddal diciklohexilkarbodiimid és piridiniumklorid jelenlétében oxidáljuk. 25 A találmány szerint előállított új szívglikozidnak értékes farmakológiai tulajdonságai vannak. A vegyületnek jó szívtonizáló hatása van, elsősorban felszívódási hányadosa lényegesen jobb, mint a kiindulási anyagul szolgáló proszcillaridin szívgliko- 30 zidnak. A vegyület tehát elsősorban szívelégtelenség kezelésére használható. Javasolt adagja 0,05-5,0 mg, előnyösen 0,125-2,0 mg. Ezenkívül ramnózcsoportjának reakcióképes oxocsoportja következtében sokoldalúan felhasználható közbülső vegyület. Például ortoészterekkel ismert módon reagáltatva a rendkívül hatásos I általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A találmány szerint előállított új vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmények például tabletták, kúpok, kapszulák, emulziók, oldatok vagy diszpergálható porok lehetnek. Tablettákat például a hatóanyagnak ismert segédanyagokkal, például iners hígítóanyagokkal, amilyen a kalciumkarbonát, kalciumfoszfát vagy tejcukor, szétesést elősegítő anyagokkal, például kukoricakeményítővel vagy magnéziumsztearáttal vagy talkummal és/vagy depóhatást kiváltó anyagokkal, amilyen a karboxipolimetilén karboximetilcellulóz, cellulózacetátftalát vagy polivinilacetát, történő összekeverésével állíthatunk elő. A tabletták több rétegből is állhatnak. Drazsékat a tablettákkal analóg módon előállított magoknak a szokásos drazsébevonatokkal, például kollidonnal vagy sellakkal, arabmézgával, talkummal, titándioxiddal vagy cukorral történő bevonásával készíthetünk. Depóhatás kiváltására vagy összeférhetetlenség elkerülésére a mag több rétegből is állhat. Hasonlóképpen depóhatás kiváltására a drazsébevonat is állhat több rétegből, amihez a tablettáknál említett segédanyagokat használhatjuk. 169973