169958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-dezoci-prosztánsavak alkilszármazékainak előállítására
7 169958 8 dalláncában a kettőskötés cisz-konfigurációjú, míg a hidroxilcsoportot hordozó oldalláncban a kettőskötés transz-konfigurációjú. Az egy vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek különböző sztereokémiái izomerjeik formájában képződnek, közelebbről a találmány szerinti eljárással racemátok keveréke képződik. Ezek a keverékek a hidroxil-csoportot hordozó aszimmetriacentrumok következményei, és szétválaszthatok a megfelelő tiszta racemátokká az alábbiakban még ismertetésre kerülő, önmagában ismert módszerekkel. Kívánt esetben a racemátok szintén önmagukban ismert módszerekkel enantiomorfokká rezolválhatók. Nyilvánvaló, hogy ezeket a racemátokat és enantiomorfokat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük. Továbbá szakember számára érthető, hogy a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemzésére szolgáló (1) általános képletet úgy szükséges értelmezni, hogy az magába foglalja ezeket a racemátokat és enantio morfokat. így például az (1) általános képletben a ciklopentán-gyűrűt a karboxilcsoportot hordozó oldallánccal összekötő pontozott vonalat és a ciklopentán-gyűrűt a hidroxil-csoportot hordozó oldallánccal összekötő folyamatos vonalat a két oldallánc egymáshoz viszonyított transz-helyzetének illusztrálására alkalmazzuk, vagyis nem lehet ezt az ábrázolási módot úgy értelmezni, hogy az egy enantio morf ábrázolására korlátozódna, hanem inkább arra kívánunk utalni, hogy az (1) általános képlet alá esik az összes lehetséges enantiomorf, ahol az oldalláncok egymáshoz képest transz-helyzetűek. Ismert módon előállíthatók, az R1 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is. Az R1 helyettesítőként hidrogénatomot tartalmazó (1) általános képletű savak kitűnő hozammal a megfelelő gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatók szerves vagy szervetlen bázisokkal végzett kezelés útján. Az (1) általános képletű szabad savak viszonylagos stabilitása megengedi ezt a konverziót. A sók állatokban kifejtett gyógyászati hatása azonos a megfelelő szabad savak hatásával és azonos módon is alkalmazhatók. E sók előállításához jó eredménnyel alkalmazható szervetlen bázisok közül megemlítjük . például az alkálifémek vagy alkáliföldfémek, így például a nátrium, kálium, magnézium vagy kalcium hidroxidjait, karbonátjait, hidrogén-karbonátjait vagy alkoholátjait. Alkalmas szerves bázisok az alábbi aminők: alkilcsoportjukban legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó mono-, di- és trialkil-aminok, például a metil-amin, dimetil-amin, trimetil-amin, etil-amin, di- és trietil-amin vagy a metil-etil-amin, alkanolrészükben legfeljebb 3 szénatomot tartalmazó mono-, di- és trialkanol-aminok, például a mono-, di- és trietanol-amin, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkilén-diaminok, például hexametilén-diamin, legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó gyűrűs, telített vagy telítetlen bázisok, például a pirrolidin, piperidin, morfolin és a piperazin, valamint ezek N-alkil- és N-hidroxi-alkil-származékai, például az N-metil-morfolin és az N-(2-hidroxi-etil)-piperidin, továbbá a piridin. Megemlíthetjük továbbá a megfelelő kvaterner sókat, így a tetraalkil- (például tetrametil-), alkil-alkanol- (például metil-trietanol- vagy trimetü-monoetanol-), és gyűrűs ammóniumsókat, így pél-5 dául az N-rnetil-piridinium-, N-metil-N-(2-hidroxi-etil)-pirrol idinium-, N ,N-dimetil-morfolinium, N-metil-N-(2-hidroxi-€til)-morfolinium-, N,N-dimetil-piperidinium- vagy N-metü-N-(2-hidroxi-eti1)-piperidiniumsót, amelyek vízoldhatósága különösen jó. 10 Elméletileg bármely gyógyászatilag elfogadható ammóniumsó használható. A sók előállítása számos, önmagában ismert módszer valamelyikével végezhető. így például szervetlen sók előállítása esetében előnyösen úgy já-15 runk el, hogy a kiválasztott (1) általános képletű szabad savat vízben feloldjuk, miután a vízben már az előállítani kívánt sónak megfelelő hidroxid, karbonát vagy hidrogén-karbonát legalább egy mólekvivalensnyi mennyiségét feloldottuk. Előnyösen a 20 reagáltatást valamilyen közömbös szerves oldószerben, például metanolban, etanolban vagy dioxánban foganatosítjuk. Például nátrium-hidroxid, nátrium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát alkalmazása esetében a nátriumsó oldatát kapjuk. A 25 víz elpárologtatása vagy közepes polaritású, vízzel elegyedő oldószer, például valamilyen rövidszénláncú alkanol vagy alkanon beadagolása útján a szilárd halmazállapotú szervetlen só elkülöníthető. Aminsók előállítására a kiválasztott (1) általános 30 képletű szabad savat feloldjuk valamilyen alkalmas, közepes vagy kis polaritású oldószerben, például etanolban, acetonban, etil-acetátban, dietil-éterben vagy benzolban. A kapott oldathoz ezt követően a kívánt kationnak megfelelő aminból legalább egy 35 mólekvivalensnyi mennyiséget adunk. Ha a képződött só nem csapódik ki, akkor elkülöníthető szilárd formában valamilyen kis polaritású, az eredetileg alkalmazott oldószerrel elegyedni képes hígítószer, például benzol vagy dietil-éter beadagolása 40 útján, vagy pedig bepáríással. Ha az alkalmazott amin viszonylag illékony, esetleges feleslege eltávolítható elpárologtatás útján. Amennyiben kevésbé illékony aminokat alkalmazunk, előnyös, ha ebben az esetben a sztöchiometrikusan szükséges mennyi-45 ségeket használjuk az aminból a sóképzéshez. Kationként kvaterner ammóniumiont tartalmazó sók előállítása esetében a kiválasztott (1) általános képletű szabad savat vizes oldatban összekeverjük az előállítani kívánt sónak megfelelő kvaterner am-50 mónium-hidroxiddal, majd ezt követően a vizet elpárologtatjuk. A leírásban a „rövidszénláncú alkilcsoport" kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláncú, 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportokat, így például 55 metil-, etil- vagy propilcsoportot értünk. A „komplex bór-hidrid" kifejezés alatt fém-bór-hidrideket, így például nátrium-bór-hidridet, kálium-bór-hidridet, lítium-bór-hidridet vagy cink-bór-hidridet, valamint fém-trialkil-bórhidrideket értünk. 60 Az utóbbi vegyületcsoportba tartozó vegyületek közül megemlítjük a lítium-9-alkil-9-bora-biciklo[3,3,1 ]-nonil-hidrideket (amelyekben az alkilcsoport 1—7 szénatomot tartalmaz), előnyösen a lítium-9--terc-butil-9-bora-biciklo[3,3,l]nonü-hidridet (elő-65 állításukat lásd az 1972. augusztus 31-én megjelent 4
