169922. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7alfa-metoxi-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására

3 169922 4 7|3-(szidnon-3-il-acetamido)-7a-rnetoxi-3-(l --metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav, 70-(2-hidröxi-etütio)-acetamido-7a-metoxi-3--(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3- 5 -em-4-karbonsav, 7/3-(2-ciano-etUszulfoniT)-acetamido-7a-metoxi-3-(l-metil-1 H-t etrazol-5-ü)-tiomet il-cef-3-e m-4-karbonsav, 7(3-(l-ciano-etiltio)-acetamido-7a-metoxi-3- 10 -(1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-cef-3--em-4-karbonsav, 7ß-cianometiltio-acetamido-7a-metoxi-3--acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav, és 7(3-cianometütio-acetamido-7a-metoxi-3- 15 -karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav. Az (I) általános képletű vegyületek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben in vivo és in vitro körülmények között egyaránt jó hatást 20 fejtenek ki, következésképpen e vegyületek értékes antibakteriális hatóanyagok. Az (í) általános képletű vegyületeket vagy azok gyógyászatilag alkalmazható sóit szokásos gyógyszerészeti hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok 25 felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Néhány (I) általános képletű vegyület Gram-pozitív illetve Gam-negatív baktériumokkal szemben meghatározott minimális gátló koncentrációját 30 az 1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázatban összehasonlítás céljából a 7a-metoxi-7|3-fenilacetamido-3--karbamoiloximetil-cef-3-em-4-karbonsav és a cefalotin vonatkozó adatait is megadjuk. Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy az 35 (I) általános képletű vegyületek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben az ismert cefem-antibiotikumokénál nagyobb hatást fejtenek ki. Különösen figyelemreméltó az (I) általános képletű vegyületek Gram-negatív baktériumokkal szem- 40 ben kifejtett aktivitása. Fertőzések kezelése esetén az (I) általános képletű vegyületeket - az ismert antibiotikumokhoz hasonlóan — orálisan vagy parenterálisan, például tabletták, kapszulák, injektálható oldatok vagy szuszpenziók formájában 45 adjuk be. A hatóanyagokat előnyösen injektálható oldatok formájában adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek1 szükséges napi dózisa több tényezőtől, így a beteg korától, testsúlyától és általános egészségi állapotától függően változik, e 50 vegyületeket azonban felnőttek kezelése esetén általában napi 3-4 részletben, összesen 250-3000 mg-os dózisban adagoljuk. Az (I) általános képletű vegyületeket a talál- 55 mány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy valamely általános képletű vegyületet (előállítható a 167 151 számú magyar szabadalmi leírás alapján) - ahol A jelentése a fenti és R karboxil-védőcsoportot jelent - valamely (III) általános képletű karbonsavval 60 -ahol Y' adott esetben egy vagy több védőcsoportot hordozó Y csoportot jelent - vagy reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületek védőcsoportját vagy védőcsoportjait lehasítjuk. 65 A 011) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékaiként olyan vegyületeket alkalmazhatunk, amelyek az adott reakciókörülmények között (III) általános képletű szabad karbonsavakat képeznek, vagy a (II) általános képletű vegyületekkel a szabad karbonsavakhoz hasonlóan reagálnak. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül példaként a következőket említjük meg: savhalogenidek, így savkloridok vagy savbromidok, alkilfoszfátókkal (így metilfoszfáttal vagy etilfoszfáttal), alkilkarbonátokkal (így metilkarbonáttal vagy etilkarbonáttal) vagy alifás karbonsavakkal (így pivalinsawal vagy pentánkarbonsawal) képezett vegyes anhidridek, savanhidridek, továbbá aminvegyületekkel, célszerűen gyűrűs aminokkal (így imidazollal vagy triazollal) képezett savamidok. A (III) általános képletű karbonsavak reakcióképes származékai közül a savhalogenidek a legelőnyösebbek. A (III) általános képletű vegyületekben Y'jelentése azonos lehet a végtermékben szereplő Y csoportéval. Abban az esetben azonban, ha a végtermék Y csoportja olyan gyököket tartalmaz, amelyek a reakció során nem-kívánt mellékreakcióba léphetnek, e csoportokra célszerűen védőcsoportot viszünk fel. A 2-hidroxi-etiltio-csoport reakcióképes hidroxil-csoportját például 2-tetrahidropiranil-csoporttal vagy alkoxialkil-csoportokkal, így metoximetil- vagy etoxietil-csoporttal védhetjük. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakciójának lezajlása után e védőcsoportokat ismert módón távolíthatjuk el. A (II) általános képletű vegyületekben R karboxil-védőcsoportot jelent. E védőcsoportok közül példaként a következőket említjük meg: benzil-csoport, p-metoxi-benzil-csoport, benzhidril-csoport, tercier alkil-csoportok, így terc-butil- vagy terc-pentil-csoport, adott esetben szubsztituált alkoxi-csoportot tartalmazó alkoximetil-csoportok, így benziloximetil- vagy metoximetil-csoport, fenacil-csoport, szubsztituált fenacil-csoportok, így p-bróm-fenacil-csoport, és polihalogénetil-csoportok, így 2,2,2-triklóretíl-csoport. Különösen előnyös védőcsoportnak bizonyult a benzhidril-csoport. A (II) általános képletű vegyületek acilezését általában közömbös szerves oldószerben, előnyösen -10 C és 30 C közötti hőmérsékleten, célszerűen körülbelül 0 C -on hajtjuk végre. Közömbös szerves oldószerként például kloroformot, metilénkloridot, etilénkloridot, acetont, acetonitrilt, etilacetátot, etilformiátot, tetrahidrofuránt, étert vagy dióxánt alkalmazhatunk. Ha reagensként (III) általános képletű szabad karbonsavakat használunk fel, a reakciót előnyösen karbodiimid-vegyület, például N,N'-diciklohexil-karbodiimid vagy N,N'-dietü-karbodiimid jelenlétében hajtjuk végre. Ha reagensként a (III) általános képletű karbonsavak halogenidjeit, például kloridjait alkalmazzuk, a reakciót előnyösen szobahőmérsékletnél alacsonyabb hőmérsékleten, bázis jelenlétében hajtjuk végre. Bázisként például alkálifém -hidrogénkarbonátokat, így nátrium- vagy kálium' -hidrogénkarbonátot, alkálifém-karbonátokat, így nátrium- vagy kálium-karbonátot, trialkilaminokat 9