169920. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-[alfa-amino- (5,6-dihidro- 1,4-ditiin- vagy -oxatiin-2-il)-acetamido] -3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169920 13 14 295 g a-hidroxiimiho-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2--il)-etilacetátot 1,5 liter metanolban feloldunk, majd hozzáadunk 1,5 liter hangyasavat és 1,5 liter vizet. A reakciókeveréket jeges vízfürdőben hűtve, kis részletekben hozzáadunk 250 g cinkport, és a reak- 5 ciókeverék hőmérsékletét keverés közben 2 óra hosszat 20 -on tartjuk. Szűréssel való elválasztás után a szüredéket 20 Torr nyomáson 1 literre bepároljuk, a maradékhoz 1,5 liter vizet adunk, és összesen 3 liter etilacetáttal kétszer extraháljuk. A 10 szerves kivonatokat eltávolítjuk, és a vizes fázis pH-ját nátriumkarbonáttal 10-re állítjuk be, és összesen 1,5 liter metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel derítjük, és 15 20 Torr nyomáson bepárolva maradékként olaj alakjában 150g DL-a-ammo-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-etilacetátot kapunk. Az a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-etilacetátot a következő módon állíthatjuk elő: 20 321 g 4-(2-hidroxi-etütio)-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot 3,2 liter forró toluolban feloldunk, majd hozzáadunk 26 g p-toluolszulfonsav-monohidrátot, mire élénk pezsgés közben víz szabadul fel. 25 A vizet Dean-Stark készülék segítségével folyar matosan eltávolítjuk, mialatt a reakciókeveréket 15 percig visszafolyatás közben forraljuk. Ezután a lehűlt toluolos reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, a szüredéket összesen 1,5 liter vízzel három- 30 szór, majd 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és végül 500 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva, lassan megszilárduló olaj alak- 35 jában 273g a-hidroxiimino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2-il)-etilacetátot kapunk. A 4-(2-hidroxi-etiltio)-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot a következő módon állíthatjuk elő: 40 340 g 4-klór-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot 1,5 liter kloroformban oldunk, majd hozzáadunk 126 ml 2-merkapto-etanolt. A kapott oldathoz 20 -on 30 perc alatt hozzáadjuk 248 ml trietilamin 1 liter kloroformmal készült oldatát, és 20°-on 45 15 óra hosszat tovább keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml vízzel, majd 200 ml 2 n sósavval és végül összesen 1 liter vízzel négyszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítva, aktív szénnel derítve, és szűréssel elválasztva és 20 Torr nyo- 50 máson bepárolva, lassan megszilárduló olaj alakjában 321 g 4-(2-hidroxi-etiltio)-2-hidroxiimino-3-oxo-etilbutirátot kapunk. 5. példa 9,4 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-oxatiin-2-il)-ecetsav 85 ml kloroformmal készült oldatához hozzáadunk 11,2 g 3-acetoximetil-7-ami- 60 no-8-oxo-2-terc-butoxikarbonil-5-tia-l-aza-2-biciklo[4,2,0]oktént és 7,7^ diciklohexilkarbodiimidet. A reakciókeveréket 20 -on 12 óra hosszat keverjük, majd a kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a 65 maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, összesen 150 ml 2n sósavval kétszer, majd összesen 150 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer és végül összesen 200 ml vízzel kétszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 20 Torr nyomáson bepárolva 25 g maradékot ka.punk. Ezt a terméket 250 g kovasavgélen kromatografáljuk, és egymás után 120 ml 1 :9 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, majd 300 ml 15 : 85 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluáljuk. Az így kapott eluátumokat elöntjük. Ezután 360 ml 35 :65 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel eluálunk, és az így kapott eluátumot 20 Torr nyomáson bepárolva, fehér por alakjában 12,8 g 3-acetoximetil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-l,4-oxatiin-2--ü)-acetarnido]-2-terc-butoxikarbonil-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 12,7 g 3-acetoximetil-8-oxo-7-[DL-a-terc-butoxikarb o nilaminö-(5,6-dihidro-l ,4-oxatiin-2-il)-acetamido]-2-terc-butoxikarbonil-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént 120 ml trifluorecetsavban feloldunk, és az oldatot 20 -on 15 percig keverjük, majd 1 Torr nyomáson bepároljuk. Az így kapott maradékot 100 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 1 Torr nyomáson újra bepároljuk. Az így kapott maradékot 25 ml etilacetátban feloldjuk, és az oldatot 100 ml dietiléterbe öntjük. A kivált csapadékot összesen 500 ml dietiléterrel dekantálva kétszer mossuk, majd szűréssel elválasztva, 9,7 g 3-acetoximetil-7-[DL-a-amino-(5,6-dihidro-l ,4-oxat iin-2-il)-acetamido]-2-karbpxi-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én-trifluoracetátot kapunk. [a]2D °=+24,0° ±0,8° (c= 1, dimetilformamid). 6. példa 6,1 g DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-dihidro-1,4-ditiin-2-il)-ecetsav és 7,8 g 7-amino-3-metil-8--o xo-2-p i valoiloximetoxikarbonil-5-tia-1-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-én 75 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatához hozzáadunk 5,15 g diciklohexilkarbodiimidet, és közben a reakciókeverék o o hőmérsékletét 5 -on tartjuk, majd a keverést 5 -on 2 óra hosszat tovább folytatjuk. Ezután a kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, 250 ml etilacetáttal mossuk, és a szüredéket 600 ml vízzel mossuk, majd a vizes fázist 250 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 250 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szén jelenlétében szűrőn elválasztjuk. A szüredékből az etilacetátot 20 Torr nyomáson ledesztillálva maradékként sárga színű lakkot kapunk. Ezt a terméket 125 g kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, és az eluálást 60 :40 térfogatarányú etilacetát-ciklohexán eleggyel, hajtjuk végre. A kapott 500 ml eluátumot csökkentett nyomáson bepárolva, krém színű lakk alakjában 9 g 7-[DL-a-terc-butoxikarbonilamino-(5,6-pivaloiloximetoxikarbonil-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]okt-2-ént kapunk. 7
