169916. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-helyzetben diszubsztituált oktahidro-indolo[2,3 kinolizin származékok előállítására
3 169916 4 -indolo[2,3-a]kinolizint — mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező - akrilnitrillel reagáltatunk. A találmány szerinti eljárásban mind a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (Ha) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinium sókat - mely képletben R és X* -) jelentése a fent megadottakkal egyező -, mind pedig az ugyancsak a (II) általános képletű vegyületek szűkebb körébe tartozó (IIb) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizineket - mely képletben R jelentése a fent megadottal egyező - is alkalmazhatjuk kiindulási anyagként. Redukálószerként bármely olyan redukálószert használhatunk, amely alkalmas az indolo-kinolizin gyűrűben levő kettőskötés telítésére a ciano-csoport egyidejű telítődése nélkül. A redukciót célszerűen valamely kémiai redukálószerrel vagy pedig katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük el. Abban az esetben, ha a redukciót valamely kémiai redukálószerrel végezzük, redukálószerként előnyösen egy komplex fémhidridet, előnyösen bórhidridet, mint amilyen a lítiumbórhidrid és a nátriumbórhidrid vagy pedig hangyasavat használunk. A komplex hidridek közül a bórhidridek alkalmazásával különösen figyelemre méltó szelektív redukciót érhetünk el. A bórhidrides redukciót valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben, illetve szuszpendálószerben végezzük, előnyösen valamely alifás alkoholt, mint amilyen a metanol, vizes metanol stb. használunk. A bórhidridet fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez, célszerűen 3-10, előnyösen körülbelül 6-szoros moláris mennyiségben. A reakció hőmérséklete és a reakcióidő a redukció lezajlása szempontjából nem döntő jelentőségű, ezek elsősorban az alkalmazott kiindulási anyagok reakcióképességétől függnek. A reakciót általában 0 C körüli hőmérsékleten végezzük és a reaktánsok elegyítése után az elegyet körülbelül 30 perc és körülbelül 3 óra közötti ideig keverjük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös foganatosítási módja szerint úgy járunk el, hogy valamely, a (II) általános képletű 1-helyzetben diszubsztituált hexahidro-indolo[2,3-a]kinolizinek szűkebb körébe eső (Ha), illetve (IIb) általános képletű vegyületet - mely képletben R és X*-> jelentése a fentiekben megadottal egyező - valamely iners oldószerben, előnyösen egy 1—6 szénatomos alkanolban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 0 C körüli hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten adagoljuk hozzá a bórhidridet, előnyösen nátriumbórhidridet, apró részletekben. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon, a szerves kémiában szokásos műveletekkel végezzük, például a reakcióelegy megsavanyításával, betöményítésével, a maradék vizes oldásával, meglúgosításával, extrahálásával, az extraktum szárazra párolásával. A találmány szerinti eljárásban kémiai redukálószerként a bórhidrideken kívül hangyasavat is használhatunk. A redukcióhoz célszerűen 98-100%-os hangyasavat használunk fölöslegben, célszerűen 2-4, előnyösen körülbelül 3-szoros moláris mennyiségben, mely egyúttal a reakció oldószeréül is szolgál. A reakciót magasabb hőmérsékleten, 80-120 C°-os, előnyösen 95-100 C°-os fürdő-5 hőmérsékleten végezzük, 10-30, előnyösen körülbelül 20 órán át. A reakciót célszerűen valamely iners gáz, mint amilyen a nitrogén vagy az argon, atmoszférában végezzük. A reakcióelegy feldolgozása ismert módon történhet, például az elegyet 10 vízzel hígítjuk, meglúgosítjuk, extraháljuk stb. Abban az esetben, ha a redukciót katalitikusan aktivált hidrogénnel végezzük, hidrogénező katalizátorként fémeket, mint amilyenek a palládium, platina, nikkel, vas, réz, kobalt, króm, cink, molib-15 dén, volfrám stb., valamint ezek oxidjait és esetleg egyes fémek szulfidjait használjuk. Az alkalmazott katalizátorokat például úgy állíthatjuk elő, hogy nem változó oxidjaikat közvetlenül a reakcióedényben hidrogénnel redukáljuk. Ezt az eljárást 20 alkalmazhatjuk akkor, ha finom eloszlású platinát vagy palládiumot használunk katalizátorként. Alkalmazhatunk olyan katalizátorokat is, melyeket valamely biner ötvözetből a partner savas vagy lúgos kioldásával állítottak elő, mint amilyen például a 25 Raney-nikkel. A katalitikus hidrogénezést olyan katalizátorok jelenlétében is elvégezhetjük, amelyeket előzőleg valamely hordozó felületére csaptak le, miáltal a drága nemesfémek csak lényegesen kisebb mennyisége szükséges a kívánt redukcióhoz. Ilyen 30 hordozók lehetnek például a szén, elsősorban a csontszén, szilíciumdioxid, alumíniumoxid, az alkáliföldfémek szulfátjai és karbonátjai. A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukcióhoz előnyösen palládiumot, célszerűen 35 csontszenes palládiumot vagy Raney-nikkelt használhatunk kataliztároként, azonban a katalizátor kiválasztása mindenkor a hidrogénezendő anyag tulajdonságaitól és a reakciókörülményektől függ. A katalitikus hidrogénezést valamely, a reakció szem-40 pontjából iners oldószerben, mint amilyen a víz, alkoholok, etilacetát, dioxán, jégecet stb., illetve a fenti oldószerek elegyeiben végezzük. Oldószerként előnyösnek bizonyultak az alifás alkoholok, mint amilyen a metanol. Amennyiben platinaoxid katali-45 zátort használunk, előnyösen semleges vagy inkább savas közegben dolgozunk, amennyiben Raney-nikkel katalizátort használunk, előnyösen semleges vagy alkalikus közegben dolgozunk. A találmány szerinti katalitikus hidrogénezés hőmérséklete, az 50 alkalmazott nyomás és a reakcióidő a kiindulási anyagoktól függően széles körben változhat, azonban előnyösen szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson, a hidrogénfelvétel megszűnéséig végezzük a hidrogénezést. A hidrogénfelvétel ideje 55 körülbelül 10 perctől 5 óráig terjedhet. A reakcióelegy feldolgozását ismert módon végezzük, például úgy, hogy a hidrogénfelvétel megszűnése után, a reakcióelegyet szűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. 60 A találmány szerinti katalitikusan aktivált hidrogénnel végzett redukció egyik előnyös foganatosítási módja szerint például úgy járunk el, hogy a vízzel és a hidrogénezésnél alkalmazott oldószerrel, előnyösen metanollal kimosott katalizátort, elő-65 nyösen csontszenes .palládiumot, először előhidro-2
