169913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin előállítására
3 Számos közlemény utal arra, hogy a homogén katalízis sokat igefő megközelítése a hidrogénező reakcióknak, beleértve a régióspecifikus, szelektív és aszimmetrikus redukciókat. Knowles és munkatársai [Chem. Commun. 1445. (1968)], Horner és 5 munkatársai [Angew. Chem., Int. Ed. 7, 942. (1968)] és a 766 960 számú belga szabadalmi leírás aszimmetrikus katalitikus hidrogénezéshez homogén katalizátorként egyértékű ródium optikailag aktív tercier foszfinnal képezett komplexeit írja le. 10 E tárgykör átfogó ismertetését adják a következő újabb közlemények: Harmon és munkatársai [Chem. Rev. 73, 21-52. (1973)], Knowles és munkatársai [Chem. Commun. 10, (1972)], Grubbs és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 93, 3062. 15 (1971)], Kagan és munkatársai [J. Am. Chem. Soc. 94, 6492. (1972)], „Homogeneous Catalysis, Industrial Applications and Implications" [70. kötet, Advances in Chemistry Series, kiadó: American Chemical Society, Washington D. C. (1968)], 20 .Aspects of Homogeneous Catalysis" [I. kötet, 5-75. oldal (1970)], szerkesztő: R.Ugo, kiadó: Carlo Manfredi, Milano, Olaszország és VolTin és munkatársai [Russian Chemical Reviews 38, 273-289. (1969)]. 25 Metilén-ciklohexánok [Augustin és munkatársai, Ann. N. Y. Sei. 158, 482-491. (1969)], coronopilin [Ruesch és munkatársai, Tetrahedron 25, 807-811. (1969)] és a seychellene sztereoszelektív teljes szintézisénél kapott közbenső termék exocik- 30 lusos metiléncsoportjainak homogén katalitikus hidrogénezéséhez katalizátorként trisz(trifenil-foszfin)-klőr-ródiumot írnak le. Az eddigi közlések szerint a hidrogénezést mindig hidrogénnel, valamilyen redukáló katalizátor 35 jelenlétében hajtják végre. Fichteman és munkatársai [J. Org. Chem. 33, 1281. (1968)] és Taylor és munkatársai [J.Org. Chem. 37, 3913. (1972)] kobalt-hidrokarbonil [HCo(CO)3 vagy HCo(CO) 4 ] használatát írják le 40 olefinek vagy aromás vegyületek redukálására, a kobalt-hidrokarbonilt dikobalt-oktakarbonil hidrogéngázzal, magasabb hőmérsékleten végzett redukciójával állítják elő. Azt találtuk, hogy I általános képletű a-6-dez- 45 oxi-5-hidroxi-tetraciklinek és hidroklorid-sóik könnyen előállíthatók II általános képletű 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklint dikobalt-oktakarbonillal, trifenil-foszfinnal és sósavval reagáltatva egy aromás oldószer és egy aprotikus, erősen poláris oldószer 50 elegyének Jelenlétében, közömbös atmoszférában és 80-115 C hőmérsékleten, a 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin/dikobalt-oktakarbonil/trifenil-foszfin/sósav mólaránya 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-3,5. 55 A találmány szerinti eljárás a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin-hidroklorid .előállítására irányul, mely: nek során 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklint vagy hidroklorid-sóját dikobalt-oktakarbonillal, trifenil-foszfinnal és sósavval érintkeztetünk a fenti oldószer- 60 elegyben, közömbös atmoszférában, 80—115 C hőmérsékleten, a 6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin/dikob a ltoktakarbonil/trifenil-foszfin/sósav mólaránya 1,0/1,0/0,1-0,2/1,5-3,5,, majd a reakcióelegyhez szulfoszalicilsavat adunk, a kapott szulfoszalicilsót 65 ismert módon elkülönítjük és hidrokloridsóvá alakítjuk. A találmány szerinti eljárásban teljesen váratlan volt a 6-metilén-tetraciklin exociklusos kettőskötésének könnyű redukálhatósága, mivel hidrogéngázra sem magához a reakcióhoz, sem a reagensek előállításához nem volt szükség, váratlan volt továbbá az is, hogy a tetraciklin-molekula nem károsodik, vagy nem képez irreverzibilis komplexet dikobalt-oktakarbonil sósav és/vagy trifenil-foszfin reagenssel. Hasonlóan váratlan felismerés - ami a találmány szerinti eljárást gazdasági szempontból is fontossá teszi — a redukció nagyfokú specifitása, mivel a megfelelő 0-epimerrel szemben csaknem kizárólag a-6-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin keletkezik. A fenti redukciós eljárást az 1. reakcióvázlat mutatja be, ahol HA ásványi savat, például sósavat jelent. A reakciót oldószerben hajtjuk végre. Az oldószer előnyösen olyan természetű, hogy az eljárásnál alkalmazott körülmények között valamennyi reagenst oldatban tartsa. Ezért előnyösen olyan oldószert használunk, amely oldja a dikobalt-oktakarbonilt és a 6-metilén-tetraciklin savaddíciós sóját. Erre a célra legalkalmasabb valamely folyékony aromás oldószer, mint benzol, toluol vagy xilol, és egy sem proton-akceptor sem proton-donor, erősen poláris oldószer, mint dimetil-formamid, dimetil-acetamid vagy hexametil-foszfonsav-triamid. Az aromás oldószerek kiválóan alkalmasak a kobalt-karbonil oldatban tartására, és a poláris oldószer hasonló szerepet tölt be a 6-metilén-tetraciklin, a trifenil-foszfin és az ásványi sav szempontjából. Előnyösen a fenti oldószerek minimális mennyiségét használjuk, amely éppen oldani képes a használt reagenseket. Nagyobb mennyiségű oldószer használata a reakcióidőt meghosszabbítja és a reagensek vagy a képződött termékek bomlásához vezethet. A találmány szerinti eljárásban előnyben részesített oldószerek a benzol/dimetil-formamid és benzol/dimetil-acetamid. Mint említettük, a reakcióelegy felett közömbös atmoszférának kell lennie, amely gyakorlatilag nem reagál sem a kiindulási anyagokkal, sem a termékekkel. Az olyan gázok, mint az oxigén, levegő vagy szén-dioxid észrevehető káros hatást gyakorolnak a kívánt termékek eredményes képződésére. Olyan gázok azonban, mint a nitrogén, argon vagy hélium, alkalmas atmoszférát jelentenek, közülük előnyben részesítjük a* nitrogént és az argont. Bár a redukció viszonylag széles hőmérséklet-tartományban - 80-115 C között- hajtható végre, e határok túllépése hátrányosan befolyásolja a reakció lefolyását. 70 C° alatti hőmérsékleten a redukció igen lassú és gyakran nem teljes, még hosszú idő után sem, írng 115 C° feletti hőmérséklet a kívánt a-6-dezoxi-hidroxi-tetraciklin termék nagyfokú bomlását okozza. Az előnyben részesített hőmérséklet, amelyen a termék megfelelően képződik és nem bomlik el, 90-95 C°. A szakember számára nyilvánvaló, hogy a reakcióidő számos változótól függ, beleértve a reakcióelegy hőmérsékletét, a kiindulási anyagok reaktivi-2
