169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

169893 3 -(1 -metil-tetrazol-5-il-merkaptometü)-7-(3-klór-5--nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 3550, 1765, 1670, 1630, 1535, 1330, 1235 cm"

1, hozam: 52%, 3-(l-metil-tetrazol-5-il-merkaptometil)-7-(3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 3400, 1770, 1670, 1635, 1545, 1345, 1240 cm"1

, hozam: 60% körül. c) A fenti b) szakaszban leírttal egyező módon állítjuk elő 7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetarnido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal 70 C° hőmérsékleten, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében történő reagáltatása útján a 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3-bró m-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat, amelynek infravörös színképében a jellemző értékek: 1785, 1725, 1680, 1630, 1545, 1430, 1330, 1265, 1110 cm"1

. Hozam: 60% körül. Ugyancsak a fent leírttal egyező módon az a) szakaszban leírt cefalosporánsavak 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal való reagáltatása útján kapjuk az alábbi vegyületeket is: 3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3--klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4--karbonsav, az infravörös színképben: 3450, 1770, 1635, 1610, 1545, 1345, 1235 cm"1

, hozam: 57%, 3-(5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7--(3,5 -d in it r o -4 -hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4--karbonsav, az infravörös színképben: 3400, 1760, 1630, 1610, 1550, 1340, 1240 cm-1, hozam: 61%. d) A fenti b) szakaszban leírttal egyező módon, 7 -(3-bró m-5 -nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav 70 C hőmérsékleten, vizes közegben, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiollal való reagáltatása útján 3-(3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-merkaptometil)-7-(3-bróm-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő, amelynek infravörös színképe az alábbi jellemző értékeket mutatja: 1785, 1730, 1660, 1630, 1445, 1430, 1365, . 1330, 1300, 1260, 1180, 1110 cm"1

. Ugyancsak a fentivel egyező módon állítjuk elő az a) szakaszban felsorolt cefalosporánsavak 3-metil-l,2,4-tiadiazol-5-il-tiollal való reagáltatása útján az alábbi vegyületet is: 3-(3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il-merkaptometil)-7--(3,5-dinitro -4 -hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4--karbonsav, az infravörös színképben: 3400, 1755, 1630, 1610, 1545, 1340, 1235 cm"1

, hozam: 38%. e) A fenti b) példa szakaszban leírttal egyező módon állítjuk elő az a) szakaszban felsorolt cefalosporánsavak l,3,4-tiadiazol-2-il-tiollal való reagáltatása útján az alábbi vegyületeket: 3-(l,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3-bróm-5--nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 1780, 1730, 1635, 1545, 1430, 1320, 1280, 1100 cm"1

,Jiozam: 48%. 3-(l ,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3-klór-5--nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, az infravörös színképben: 3500, 1765, 1635, 1600, 1545, 1340, 1210 cm"

1, hozam: 53% körül, 5 3 -(1,3,4-tiadiazol-2-il-merkaptometil)-7-(3,5-dinitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, a nátriumsó infravörös színképében: 1760, 1670, 1640, 1610, 1550, 1350, 1260, 1240, 1060 cm"1, hozam: 41%. 2. példa a) 463 mg 3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-ecetsavat, 15 656 mg 7-amino-cefalosporánsav-terc-butilésztert és 412 mg diciklohexil-karbodiimidet 5 ml diklór-metán és 5 ml dimetil-formamid elegyében oldunk. Az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd a reakcióelegyet szilikagélen történő kroma-20 tografálással tisztítjuk. Etil-acetáttal eluálunk és így az eluátumból 7-(3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Az infravörös színképben: 1785, 1730 (széles), 1690, 1645, 1510, 1425, 1340, 25 1250 cm"1

, hozam: 90% körül. A fent leírttal egyező módon állítjuk elő az 1. példa a) szakaszában felsorolt savkloridoknak megfelelő 3,5 -diszub sztituált-4-hidroxi-fenil-ecet savakból 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-30 -terc-butilészterrel diciklohexil-karbodiimid jelenlétében történő reagáltatás útján az 1. példa a) szakaszában végtermékként felsorolt cefalosporánsavak terc-butilésztereit is. 35 b) 5,5 g 7-(3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert 200 ml metanolban oldunk és szobahőmérsékleten, légköri nyomáson, 3 g Raney-nikkel hozzáadásával hidrogénezzük a fenti vegyületet. A számi -40 tott mennyiségű hidrogén felvétele után a katalizátort kiszűrjük a reakcióelegyből, a szűrletből az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot szilikagélen történő kromatografálással tisztítjuk. Etil-acetáttal eluálunk és az eluátumból 7-(3-amino-5-klór-4-hidr-45 oxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert kapunk. Az infravörös színképben: 3450, 1785, 1730 (széles), 1690, 1645, 1510, 1200 cm"

1, hozam: 60-75%. 50 c) 1 g 7-(3-amino-5-klór-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilész» tért 10 ml trifluor-ecetsavban oldunk, az oldatot szobahőmérsékleten 20 percig állni hagyjuk, majd a trifluor-ecetsavat ledesztilláljuk. A maradékot dietil-55 éterből átkristályosítjuk, az így kapott 7-(3-amino- 5 -k 1 ó r-4-hidroxi-fenil-acetamido)-3-acetoximet il-cef-3-em-4-karbonsav infravörös színképe az alábbi jellemző abszdrpció-sávokat mutatja: 3320, 1780, 1730, 1670, 1540, 1500, 1400, 1200, 1080, 60 1050 cm"1

. Hozam: 95%. A fenti 2. példa b) szakaszában végtermékként említett cefalosporánsav-terc-butilészterekből a fent leírttal egyező módon, trifluor-ecetsawal való reagáltatás útján állítjuk elő az alábbi hasonló vegyü-65 letet is: 6