169893. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

MAGTAB NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IX. 12. (ME-1897) Német Szövetségi Köztársaság-beli elsőbbsége: 1974. IX. 14. (P 24 44 103.0) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977.X. 31. 169893 Nemzetközi osztályozás: C07D 501/26, 501/36, 501/42 Feltalálók: dr. Gerícke Rolf vegyész, di. Rogalski Werner vegyész, Steinigeweg Rosmarie biológus, dr. Bergmann Rolf állatorvos, dr. Wahlig Helmut biológus, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Tulajdonos: Merck Patent GmbH, Darmstadt, Német Szövetségi Köztársaság Eljárás helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új helyettesített 7-fenilacetamido-cef-3-em-4--karbonsav-származékok — e képletben Z a 3- és 5-helyzetben egyforma vagy külön- s böző szubsztituensekkel, még pedig fluor-, klór- vagy brómatomokkal, nitro-, aminovagy -NH-CHO csoportokkal helyettesített 4-hidroxi-fenil-csoportot, R -O-CO-CH3 vagy -S-Het csoportot és ez 10 utóbbiban Het 3-metil-l ,2,4-tiadiazol-5-il, 5-metil-l ,3,4-tiadiazol-2-il-, l-metil-tetrazol-5-il- vagy l,3,4-tiadiazol-2-il-csoportot képvisel- 15 valamint könnyen hasítható észtereik és fiziológiai szempontból ártalmatlan sóik előállítására. A találmány célkitűzése olyan új vegyületek előállítása volt, amelyek előnyösen alkalmazhatók 20 gyógyszerkészítmények előállítására. Ezt a feladatot a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű vegyületek előállításával oldottuk meg. Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő (I) általános képletű új vegyületek kiváló 25 antibakteriális hatásosságot mutatnak Gram-negatív és Gram-pozitív mikroorganizmusok ellen. Az eddig ismert félszintetikus cefalosporinokkal -amilyeneket például a 985 747 számú nagy-britanniai és az 1 384 197 számú francia szabadalmi leírás, to- 30 vábbá E.P.Abraham, Quart. Rev. Chem. Soc. 21, •23 (1967) ismertetnek - összehasonlítva, határozott különbségeket mutatnak az egyes különféle mikroorganizmusoknak a hatóanyaggal szembeni érzékenysége szempontjából. Számos esetben ezek az új vegyületek lényegesen felülmúlják az ismert cefalosporinok hatásosságát, úgy, hogy bizonyos bakteriális fertőzések gyógykezelése terén igen számottevő terápiás előnyöket biztosítanak. így például a találmány szerinti eljárással előállítható új 3-aceto ximet il-7-(3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav és a 3-(Í-metil-tetrazol-5-Ü-merkaptometil)-7-(3-klór-5-nitro-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cef-3-em-4-karbonsav, illetőleg e savak nátriumsói különféle kórokozó baktériumok, köztük Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Shigella krusei és Klebsiella pneumoniae ellen igen alacsony minimális gátló koncentráció értéket mutatnak, vagyis igen nagy hatásúak. In vivo ezek a vegyületek, valamint a 7-(3-amino-5-bróm-4-hidroxi-fenil-acetamido)-cefalosporánsav egéren igen kitűnő hatást mutatnak (DCS0-érték mérése alapján) Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Diplococcus pneumoniae, Salmonella newport, Klebsiella pneumoniae és Escherichia coli ellen. Kutyán, az említett vegyületek parenterális beadása után rendkívül jó szérum-koncentrációk mutatkoznak. E tulajdonságaik alapján ezek a vegyületek kiválóan alkalmasak gyógyszerként, különösen bakteriális, fertőzések elleni alkalmazásra. Emellett felhasznál-169893