169873. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzazocin-származékok előállítására
169873 19 20 7,7 g (0,0169 mól) fentiek szerint előállított közbenső termék és 35 ml tetrahidrofurán hideg oldatot keverés közben 70 ml 1 mólos diboránnal elegyítjük. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd egy éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyet lehűtjük és 50 ml vízzel megbontjuk. A pH-t 10%-os vizes sósavval 4-re állítjuk be és az oldatot 3 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ammóniával meglúgosítjuk és 3 X 75 ml kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktokat magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat a kívánt hidrokloriddá alakítjuk, mely acetonitriles átkristályosítás után 203—204 C°-on olvadó kristályos anyagot képez. 10. példa Racém 8-hidroxi-6-metil-3-feniletil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidroklorid előállítása. Ezt a vegyületet a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A vegyület 2-propanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítása után 217— 218 C°-on olvad. A közbenső termékként kapott 3-fenacetil-8-fenacetoxi-vegyület nem-kristályosodó olajat képez. 11. példa Racém 8-hidroxi-6,6-dimetil-3-feniletil-l ,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidvoklorid előállítása. Ezt a vegyületet a 9. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. Op.: 136,5—139 C° (acetonitriles átkristályosítás után). A közbenső termékként kapott 3-fenacetil-8-fenacetoxi-vegyület éteres átkristályosítás után 102—103 C°-on olvad. 12. példa 0,75 g (-)-8-hidroxi-6-metil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidrobromidot 100 ml metanolban diszpergálunk és előbb 1 ml 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 0,4 ml 37%-os formaldehiddel elegyítünk, majd 0,5 g metanollal mosott Raney-nikkelt adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 órán át 3,5 kg/cm2 hidrogén-nyomáson rázatjuk, majd a katalizátort szűréssel eltávolítjuk. A metanolt és vizet ledesztilláljuk; a szabad bázis gyantásüvegszerű massza alakjában marad vissza. A kapott ( —)-8-hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4, 5,6-hexahidro-3-benzazocin-bázis optikai forgatóképessége (<X)DD3 = —12,3° (c =2,49%). A bázist a megfelelő perkloráttá alakítjuk, mely kétszeri vizes átkristályosítás után 167—168,5 C°-on olvad, (a)D^3 = = - 18,9° (c = 1,97%). A kiindulási anyagként felhasznált ( — )-8-hidroxi-6--metil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidrobromidot a következőképpen állítjuk elő: 7,0 g diizopropilidén-2-oxo-L-gülonsav (DAG, 0,024 mól) 400 ml acetonnal képezett oldatát 12,5 g (0,0536 mól) racém 8-metoxi-6-metil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocinnal elegyítjük. Néhány óra múlva 11,43 g kristályos sót kapunk, melynek optikai forgatóképessége [a]D§ = - 23,4° (c = 5,17%). A sót 400 ml acetonból négyszer átkristályosítjuk. 2,11 g kristályos anyagot kapunk. A megfelelő bázis optikai forgatóképessége [alDg5 = - 68,8° (c = 4,81%). A kapott kristályos anyagot (2,11 g) a megfelelő hidrokloriddá alakítjuk (op.: 211—212,5 C°). Ezt oly módon végezzük el, hogy a bázist felszabadítjuk, benzollal extraháljuk és vizes sósavval semlegesítjük. 1,0 g megfelelő hidrokloridot kapunk. A sót 2 órán át 20 ml 48%-os brómhidrogénsavval visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd a hidrogénbromid feleslegét lehajtjuk. 2-propanollal történő újabb bepárlás után 0,75 g kristályos (— )-8-hidroxi-6-metil-6-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-hidrobromidot kapunk. Op.: 185—190 C°. A szabad bázis optikai forgatóképessége [a]D£,3 = - 38,3° (c = 3,32%). A (— )-8-metoxi-6-metil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-DAG sójának kristályosítása után visszamaradó anyalúgot bepároljuk. Ismételt frakcionált kristályosítás után a megfelelő ( — )-izomer DAG sójának további mennyiségét kapjuk. A DAG sóból a ( — ^izomernek megfelelő szabad bázist felszabadítjuk. A termék a fentiekben leírt N-metilezéshez felhasználható. 13. példa A 12. példa szerint a (— )-8-metoxi-6-metil-6-etil-1,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin DAG sójának előállításánál visszamaradó szűrletet a ( + )-izomerben feldúsítjuk és a következőképpen dolgozzuk fel: A bázist felszabadítjuk és a 13. példában leírt módon a 3-metil-származékká alakítjuk. A kapott 3-metil-származékot (+ )-di-p-tolil-borkősavval kezeljük etilacetátos közegben. A reakcióelegyet néhány órán át keverjük, mikoris a kristályos, a ( + )-izomerben feldúsult só válik ki. A sót a 15. példában leírt módon átkristályosítjuk, míg a só megbontásakor kapott szabad bázis forgatóképessége kb. — 23° értéket elér. A bázis további feldolgozását a 15. példában foglaltak szerint végezzük el. 14. példa A fentiek szerint előállított színtelen szirupszerű ( + )-8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocint 50 ml 48%-os brómhidrogénsavban oldjuk és 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A hidrogénbromid feleslegét ledesztilláljuk, a visszamaradó szirupot vízben oldjuk, az oldatot ammóniával meglúgosítjuk és a felszabadított bázist benzollal extraháljuk. Az egyesített benzolos extraktokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,91 g színtelen szirup marad vissza. A szirupot fölös mennyiségű vizes perklórsavval kezeljük és a kiváló sót leszűrjük. Vízből történő egyszeri átkristályosítás után (+ )-8-hidroxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin-perklorátot kapunk. A fehér kristályos só 168—171 C°on olvad (bomlás); [a]Dji3 = +23,7° (c =2,43%). A kiindulási anyagként felhasznált ( + )-8-metoxi-3,6--dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocint a következőképpen állíthatjuk elő: 19,45 g (0,0787 mól) racém 8-metoxi-3,6-dimetil-6-etil-l,2,3,4,5,6-hexahidro-3-benzazocin és 200 ml 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
