169870. lajstromszámú szabadalom • Eljárás véralvadást gátló oligopeptid-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 169870 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY ^BL. Nemzetközi osztályozás: KJIPW Bejelentés napja: 1974. VI. 14. (GO—1276) C 07 C 103/52 ^JJP Módosítási elsőbbsége: 1976. V. 25. (6786/76) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. Feltalálók: dr. Bajusz Sándor oki. tanár B. Barabás Éva oki. vegyész Széli Györgyné oki. vegyész dr. Bagdy Dániel orvos Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás véralvadást gátló oligopeptid-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az új I általános képletű oligopeptidek — ahol X, Y, A és B jelentése a későbbiekben megadott — és azok savaddíciós sóinak előállítására. Ismeretes, hogy a véralvadás záró fázisa a plazma 5 oldható fibrinogénjének átalakulása az oldhatatlan fibrinné. A polimerizációra (alvadásra) alkalmas fibrin monomer olyan módon keletkezik az [<x(A), (3(B), y]2 képlettel jellemezhető fibrinogénből, hogy az se(A)- és ß(B)-polipeptidlanc amino-terminálisáról trombin hatá- 10 sara lehasadnak az (A)-val és (B)-veI jelölt ún. fibrinopeptidek. Általánosan elfogadott, hogy az alvadási folyamat sebesség-meghatározó lépése a fibrinopeptid-A felszabadulása, mikoris az (A)-polipeptidlánc —Gly— 14 15 Val—Arg—Gly—Pro—Arg—Val— részletében az 15 16 17 18 19 20 Arg—Gly(16—17)-kötés hasad el. Az ezt megelőző folyamatban a protrombin proteolizisével alakul ki a trombin. 20 A szakirodalom szerint a véralvadást gátolni lehet (a trombin-fibrinogén reakció gátlásán keresztül) a fibrinpeptid-A-val [Blombäck és munkatársai: Thromb. Diath. Haemorrhag. Suppl. 13, 19 (1963)], valamint C-terminális fragmensének analógjaival, például a 25 Gly—Val—Arg(14—16)-résznek megfelelő Phe—Val— Arg tripeptid észtereivel [Blombäck és munkatársai: Scand. J. Clin. Lab. Invest. 24, Suppl. 107, 59 (1969)] vagy hasonló fragmensek észter- és amid-származékaival (1234 060 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). 30 E vegyületek a trombin felszabadulására is gátlóan hatnak. Újabb adat szerint (Dorman és munkatársai: Chemistry and Biology of Peptides, szerk.: J. Meinhofer, 455. old., Ann Arbor Science Publ. Inc., Ann Arbor, Michigan, 1972) a trombin-fibrinogén reakció a hasadó Arg—Gly(16—17)-kötés után elhelyezkedő Gly—Pro— Arg(17—18) fragmenssel js gátolható. Emellett ismert a bakteriális eredetű [S. Kondo és munkatársai: Chem. Pharm. Bull. 17, 1896 (1969)] vagy szintetikus [B. Shimizu és munkatársai: J. Antibiotics 25, 515 (1972)] peptid-aldehídek, az ún. leupeptinek enzimgátló tulajdonsága. Ezek a vegyületek azonban kevéssé gátolják a véralvadásban döntő szerepet játszó trombint, inkább a plazmin, tripszin és papain proteolítikus hatását fékezik [T. Aoyagi és munkatársai: J. Antibiotics 22, 558 (1969)]. A találmány célja olyan új peptid-származékok előállítása, melyek az ismert oligopeptid-inhibitoroknál nagyobb mértékben gátolják a véralvadást. Azt találtuk, hogy a fibrinogen (A) polipeptidláncból származtatott oligopeptidek véralvadást gátló hatása nagymértékben fokozható. E célból az I általános képletnek megfelelő olyan oligopeptideket állítunk elő, melyeknek C-terminális karbonsav-csoportja formilcsoporttal vagy hidroxi-metil-csoporttal van helyettesítve. Az I általános képletű új oligopeptid-származékok két csoportot képeznek aszerint, hogy B jelentése L-prolin- vagy L-valin-csoport. E két vegyületcsoportot az Ip és I v csoportképlet írja le — mely képletben X, A és Y jelentése az alábbi. 169870 1
