169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 169852 14 ///. táblázat folytatása Anyag 0,008—0,0156 2., 3., 6., 11., 12., 14., 18., 22., 34., 38., 39., 40., 47., 61., 62., 63., 66., 68., 74., 77., 78., 79., 81., 82., 89., 94., 95., 99., 100., 102., 122., 124., 126., 128., 129., 130. példák szerinti vegyületek IV. táblázat Minimális gátlási koncentráció y/ml-ben. (MGK) Csíra: Streptococcus D Anyag }»• Cephalotin-Na Cephalexin Cephazolin 12., 33., 34., 37., 48., 50., 51., 52., 53., 70., 92., 111., 112., 113., 114., 118. példák szerinti vegyületek 1., 2., 3., 4., 5., 6., 7., 8., 9., 10., 11., 14., 15., 16., 17., 18., 19., 22., 25., 26., 27., 28., 29., 30., 31., 32., 35., 38., 39., 41., 44., 45., 46., 47., 49., 54., 55., 56., 57., 58., 59., 60., 61., 62., 63., 64., 65., 68., 69., 71., 73., 75., 76., 79., 80., 81., 82., 83., 85., 89., 93., 94., 95., 97., 98., 99., 102., 103., 105., 106., 107., 108., 115., 116., 117., 119., 120., 121., 122., 124., 126., példák szerinti vegyületek és így tovább, galenikus készítmények alakjában, mint például tabletták, drazsék, kapszulák alakjában. Ezen-MGK kívül adagolhatok oldatok vagy szuszpenziók alakjában, amelyek a hatóanyagot 50—1000 mg, előnyösen 5 100—500 mg-os mennyiségben tartalmazza. A parenterális alkalmazáshoz előnyösen vizes szuszpenziókat vagy oldatokat használunk. De éppúgy használhatunk egyéb gyógyászati szempontból alkalmas szerves oldószereket, például etanolt, poliglikolokat, valamint ol-10 dást-közvetítőket. A hatóanyagokat kombinálhatjuk más egyéb hatóanyagokkal is. így például adhatunk a találmány szerinti vegyületekhez egyidejűleg más antibiotikumot is, például valamely penicillint, cefalosporint, vagy olyan vegyületeket, amelyek a baktériumos 15 fertőzések szimptómáit befolyásolják, így például láz-MGK csillapítókat, fájdalomcsillapítókat vagy gyulladásgátlókat. 78,5 A példákban részletezett I általános képletű acil-100 amino-cef-3-em-4-karbonsavakon kívül alkalmazhat-100 20 juk a következő VI. táblázatban összefoglalt vegyülete! íet is. A VI. táblázat tartalmazza az I általános képetű vegyület megfelelő szubsztituenseit, a karboxilcsoportot észterező csoportot, valamint a sóképző vegyületet. 25 A következő példák a találmány szemléltetését szolgálják, minden korlátozó jelleg nélkül. A találmány szerinti új vegyületeket spektroszkópiai 10—50 adataikkal jellemeztük. Az IR-spektrumuk a ß-laktámgyűrűre jellemző abszorpciós sávot mutatja 1755 30 cm"1 és 1765 cm -1 között. 1. példa V. táblázat Minimális gátlási koncentráció '{jmX-h&a. (MGK) Csíra: Staphylococcus aureus SG 511 Anyag: MGK Cephalotin-Na Cephalexin Cephazolin-Na 1., 4., 6., 9., 28., 31., 39., 44., 46., 50., 51., 52., 54., 56., 57., 58., 65., 69., 120., 121., példák szerinti vegyületek 3., 5., 8., 14., 26., 27., 29., 32., 33., 34., 35., 38., 44., 49., 53., 55., 60., 62., 63., 64., 68., 70., 71., 73., 80., 85., 91., 92., 103., 105., 106., 108., 109., 111., 112., 113., 114., 116., 117., 118., 122., 127., 128. példák szerinti vegyületek a) 5,35 g 4-amidino-fenilecetsavat (op: 295—297 °C, 35 bomlás) 45 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz két csepp dimetilformamidot és 17,9 g tionilkloridot adunk és a reakcióelegyet visszafolyatás közben másfél órán keresztül forraljuk. Lehűlés után leszívatjuk a szilárd terméket, vízmentes ben-40 zollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 6,9 g 4-amidinofenilacetilklorid-hidrokloridot kapunk. Op.: 174—177 °C (bomlás). b) Körülbelül 10 perc leforgása alatt a 0,45 g 4--amidino-fenilacetilklorid-hidrokloridot hozzáadjuk 45 0,59 g 3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-amino-cef-3--em-4-karbonsav és 0,45 g nátriumhidrogénkarbonát 9 ml vízzel és 0,9 ml acetonnal készült, körülbelül — 2 °C-ra lehűtött oldatához. Felhabzás közben színtelen kristályos csapadék keletkezik, amelyet egy óra •- 0,0625—0,078 50 múlva 0 °C-on leszívatunk, hideg vízzel, acetonnal, majd éterrel mosunk és levegőn szárítunk. Ily módon 0,45 g 3-[(l,3,4-tiadiazol-2-il)-tiometil]-7-(4-amidino-fenilacetamido)-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. Op.: körülbelül 235 °C (bomlás). 0,13 1,25 0,25 0,0196—0,0391 Mint ahogy a táblázatok adatai mutatják, az új 55 találmány szerinti acilamino-cef-3-em-4-karbonsavak hatása összehasonlítható a kereskedelemben kapható antibiotikumokkal, sőt e vegyületek számos esetben felül is múlják azokat. A találmány szerinti termékek tehát értékes gyógy- 60 szerek, amelyek segítségével jó eredménnyel leküzdhetők a baktériumos fertőzések. A vegyületek felhasználhatók önmagukban vagy a szokásos gyógyászati• szempontból alkalmas segédanyagokkal együtt, például traganttal, tejcukorral, talkummal, agar-agarral, 65 2. példa a) 3,00 g 5-amidino-tienil-2-ecetsavat 30 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz egy csepp dimetilformamidot és 12 ml tionilkloridot adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán keresztül keverjük. A kristályos terméket leszívatjuk, vízmentes benzollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 3,82 g 5-amidino-tienil-2-acetilklorid-hidrokloridot kapunk. b) Az l.b) példával analóg módon járunk el, és így 7
