169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
9 169852 10 szerben, például aromás szénhidrogénekben. A savkloridok ilyenkor hidrokloridjaik alakjában válnak ki, amelyeket közvetlenül felhasználhatunk a reakcióhoz. A savkloridokon kívül felhasználhatjuk a III általános képletű karbonsavaknak egyéb reakcióképes származékait is, például a savbromidokat, vagy az aktivált észtereket, például a p-nitrofenilésztereket, p-nitrofeniltioésztereket, cianometilésztereket, a savazidokat, a savcianidokat vagy a szimmetrikus, illetve keverékandhidrideket. Alkalmazhatunk reakcióképes addíciós' vegyületeket is, amelyeket a III általános képletű karbonsavakból és a kondenzálószerként ható karbodiímidekből képződnek. Ilyenkor a II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavakat előnyösen védett karboxil-csoportokkal alkalmazzuk, például só vagy észter alakjában. A reakcióképes származékok nemcsak hidrokloridjaik alakjában lehetnek jelen, hanem lehetnek hidrobromidok vagy acetátok is, az előállítási eljárástól függően. A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak acilezését célszerűen oly módon folytatjuk, hogy a II általános képletű vegyület sóját feloldjuk vízben vagy valamely vízből és vízzel elegyedő oldószerből álló keverékben — ilyen vízzel elegyedő oldószer például az aceton, dimetilformamid, dimetilacetamid, dioxán vagy a tetrahidrofurán — és lehetőleg semleges pH-értéknél, előnyösen 6—9 pH-értéknél, a III általános képletű vegyület valamely reakcióképes származékának ekvimoláris mennyiségét vagy kismennyiségű felesleget adunk hozzá. Igen célszerűnek bizonyult, ha a savklorid hidrokloridját szilárd állapotban adagoljuk. A keletkező sósav lekötésére az oldathoz előzőleg hozzáadunk 2 ekvivalensnyi bázist, például nátriumhidrogénkarbonátot vagy trietilamint. A reakciót szobahőmérsékleten vagy enyhén csökkentett hőmérsékleten, előnyösen — 5 1-5 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció elején gyengén alkalikus pH-érték a reakció közben körülbelül 7-re csökken. A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavakat védett karboxil-csoporttal is, különösen észter alakjában alkalmazhatjuk. A -COOR általános képletű észter-csoportban R jelentése például a következő csoportok valamelyike lehet: adott esetben szubsztituált egyenes- vagy elágazó alkil-csoport, cikloalkil-, aril-, aralkil-, ariloxialkil-, alkoxialkil-, aciloxialkil-, aroilalkü-, valamely heterociklusos csoport vagy szilil-csoport. Ha R jelentése egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, úgy ez célszerűen valamely 1—12 szénatomos, előnyösen 1—5 szénatomos alkil-csoport, például metil- vagy terc. butil-csoport. Mint említettük, az alkil-csoportnak lehetnek szubsztituensei is. Ilyen szubsztituens lehet valamely halogénatom, előnyösen klór- és jódatom. A szubsztituált alkilcsoport például a 2,2,2-triklóretil- vagy 2-jódetil-csoport. R jelentése lehet cikloalkil-csoport, előnyösen valamely 5—10 szénatomos cikloalkil-csoport, például ciklohexil, izobornil- vagy adamantil-csoport. Ha R jelentése aril-csoport, úgy ez célszerűen fenilcsoport, ha aralkil-csoport, akkor ennek alkilrésze rövidszénláncú, azaz például lehet benzil- vagy benzhidrilcsoport, amelyek rövidszénláncú alkoxi-csoportokkal vagy metil-csoportokkal szubsztituálva lehetnek. Ilyen R csoportra példa a p-metoxibenzil-csoport vagy a pnitrobenzil-csoport. Ha R jelentése ariloxialkil vagy alkiloxi-alkil csoport, úgy ezekben az alkil-csoport rövid szénláncú. Ilyen R 5 csoportra példa a fenoximetil, vagy metoximetil-csoport. Ha R jelentése aciloxialkil-csoport, úgy ezek közül is azok bírnak jelentőséggel, amelyekben az acil- és az alkil-csoport rövidszénláncú. Ilyen csoportok például 10 az acetoximetil-, pivaloiloximetil- vagy ftalil-csoportok. Ha R jelentése aroilalkil-csoport, amelynek az alkilrésze rövidszénláncú, akkor e csoport példájaként a benzoilmetil-csoportot említjük. R heterociklusos csoport jelentésére pedig a tienil-15 csoportot említjük példaként. Ha R jelentése szilil-csoport, úgy ezek közül ismét a rövidszénláncúakat részesítjük előnyben, például a trimetilszilil-csoportot említjük. A karboxil-csoportnak azon észtereit részesítjük 20 előnyben, amelyek relatíve enyhe körülmények között, például hidrogénezve, elszappanosítással vagy enzimatikusan elbonthatok, így például a benzhidril-, benzil-, 4-metoxibenzil-, 4-nitrobenzil-, terc-butil-triklóretil-, acetoximetil-, pivaloiloximetil-, 3-ftalid- vagy a tri-25 metilszilil-észtereket. A II általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsavak észtereit például oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-észtereket dezacetilezzük. A dezacetilezést úgy végezzük, hogy 30 az acilezett észtert valamely szililezőszerrel bázis jelenlétében reagáltatjuk, és foszforpentakloriddal komplexszerű vegyületté alakítjuk, majd a szililezés következtében aktivált amid-csoportot halogénezőszer hozzáadásával iminohalogeniddé alakítjuk, amelyet alkohollal 35 reagáltatva iminoéter keletkezik és ezt hidrolizáljuk. A bázikus új I általános képletű acilamino-cef-3-em-karbonsav-származékok belső sók alakjában vannak jelen és többnyire közvetlenül kikristályosodnak és leszívhatók. Azonban néha le kell őket választanunk 40 valamely, a vegyületeket nem oldó szerrel, például acetonnal, majd tisztítás céljából átkristályosítást vagy átoldást alkalmazunk. b) eljárásváltozat: A b) eljárásváltozat értelmében valamely IV általá-45 nos képletű acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot — ahi Rj, R2, R 3 , X, A és Y jelentése a megadott —• valamely V általános képletű merkapto-vegyülettel — ahol Z jelentése a megadott — reagáltatunk, és a kapott terméket adott esetben gyógyászati szempont-50 ból alkalmas sóvá vagy észterré alakítjuk. A IV általános képletű kiindulási acilamino-cef-3--em-4-karbonsav-származékot a 2 118 635 számú NSZK közrebocsátási irat szerint állítjuk elő, a 7-amino-cefalosporánsav, a fentiekben már említett III általános kép-55 létű savakkal végzett acilezés útján. A b) eljárásváltozat szerinti reakciót vízben vagy szerves oldószerekben, illetve víz és szerves oldószerek keverékeiben végezzük. Szerves oldószerként használhatunk például acetont, N,N-dimetilformamidot, N,N-60 -dimetilacetamidot, tetrahidrofuránt vagy acetonitrilt. A reakcióhőmérséklet széles határok között változtatható, előnyösen 20—120 °C, célszerűen 40—80 °C között dolgozunk. A reakció időtartama erősen függ a hőmérséklettől, 65 így például 60—80 °C hőmérséklet esetén 1—3 óra. 5
