169852. lajstromszámú szabadalom • Eljárás acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
3 169852 4 sója alakjában reagáltatunk, és az adott esetben védett karboxil-csoportot adott esetben felszabadítjuk és a kapott karbonsavat adott esetben gyógyászati szempontból alkalmas sóvá vagy észterré alakítjuk, vagy b) valamely IV általános képletű acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékot — ahol R^ R2, R 3 , X, A és Y jelentése a fenti — valamely V általános képletű merkapto-vegyülettel — ahol Z jelentése a fenti — reagáltatunk, és adott esetben a kapott terméket gyógyászati szempontból alkalmas sóvá vagy észterré alakítjuk. Ha Rj, R2 vagy R 3 jelentése alkil-csoport, úgy ez lehet egyenes vagy elágazó láncú 1—18, célszerűen 1—8 szénatomos alkil-csoport, aholis az Rj, R2 és R 3 csoportok szénatomjainak száma összesen 16-nál célszerűen nem több. Ha Rj, R2 vagy R 3 jelentése alkilén-csoport, úgy ez előnyösen 2—5, célszerűen 2—3 szénatomot tartalmaz. Az alkilén-csoport szubsztituálva is lehet, nevezetesen 1—4 szénatomos alkil-csoportokkal, amelyek adott esetben valamely, adott esetben heteroatommal, előnyösen oxigénatommal megszakított, célszerűen 5 vagy 6 tagú gyűrűvé kapcsolódhatnak. Az alkilén-csoport azon alkil-szubsztituensei, amelyek nem kapcsolódnak gyűrűvé, azok is tartalmazhatnak a láncban egy heteroatomot, előnyösen oxigénatomot. Előnyösek azok az I általános képletű vegyületek, amelyekben Rlt R 2 és R 3 jelentése hidrogénatom, vagy amelyekben Rj és R2 jelentése 2—3 szénatomos alkilén-csoport és R3 jelentése hidrogénatom, a többi szubsztituens jelentése pedig a megadott. A előnyös jelentése 1,2-fenilén-, 1,3-fenilén- és különösen az 1,4-fenilén-csoport vagy a 2,5-tienilén-csoport, aholis ezek a csoportok 1—4 szénatomos alkil-, alkoxircsoportokkal vagy halogénatommal, előnyösen klóratommal szubsztituálva lehetnek. A különösen előnyös jelentése a szubsztituálatlan 1,4-fenilén-csoport. Z előnyös jelentése valamely adott esetben szubsztituált 5 vagy 6 tagú, előnyösen 5 tagú gyűrű, mely szénatomokból áll, de tartalmazhat még ezenkívül gyűrűtagokként 1—4 heteroatomot, például oxigénatomot, kénatomot és/vagy nitrogénatomot. A Z-csoport egy másik gyűrűcsoporttal, például piridinvagy triazol-gyűrűvel előnyösen benzolgyűrűvel lehet kondenzálva, de legalkalmasabb az a Z-csoport, amely semmiféle gyűrűrendszerrel nincsen kondenzálva. A Z-csoportot képező gyűrűrendszer lehet részben vagy teljesen hidrogénezett; előnyös azonban az a Z-csoport, amely nincs hidrogénezve. A Z-csoport példáiként a következő alapvető gyűrűrendszereket említjük meg: ciklopentil-, ciklohexil-, tienil-, furanil-, pirrolil-, imidazolil-, pirazolil-, tiazolil-, izotiazolil-, oxazolil-, izoxazolil-, triazolil-, tiadiazolil-, oxadiazolil-, tetrazolil-, tiatriazolil-, oxatriazolil-, piridil-, pirimidii-, pirazinil-, piridazinil-, tiazinil-, oxazinil-, triazinil-, tiadiazinil-, oxadiazinil-, ditiazinil-, dioxazinil-, oxatiazinil-, tetrazinil-, tiatriazinil-, oxatriazinil-, ditiadiazinil-, imidazolinil- és tetrahidropirimidil-csoport. A példaként említett gyűrűrendszerek közül előnyösen azokat az 5 tagú gyűrűrendszereket vesszük tekintetbe, amelyek 1—2 nitrogénatomot és adott esetben 1 oxigénatomot tartalmaznak. Ilyen például az oxazolil-, célszerűen az oxazol-2-il, oxadiazolil-, célszerűen az l,3,4,-oxadiazol-5-il, imidazolinil-, előnyösen imidazolin-2-il-csoport. Ugyancsak alkalmas csoportok azok a 6 tagú gyűrűrendszerek, amelyek 1—3 nitro-5 génatomot és adott esetben 1 kénatomot tartalmaznak. Ilyen például a piridil-, célszerűen pirid-2-il-, pirid-3-il-, pirid-4-il-, a pirimidii-, célszerűen pirimid-2-il-, és pirimid-4-il-, a tetrahidro-pirimidil-, célszerűen az l,4,5,6-tetrahidro-pirimid-2-il-, a tiadiazil-, különösen 10 a 4H-l,3,4,-tiadiazin-2-il, a triazinil-, célszerűen az l,3,4-triazin-2-il- és l,3,5-triazin-4-iI- és a piridazinil-, különösen a piridazin-3-il-csoport. Különösen előnyösek azok az 5 tagú gyűrűrendszerek, amelyek egy kénatomot és 1—2 nitrogénatomot 15 tartalmaznak, ilyen például a tiazolil-, különösen a tiazol-2-il-, a tiadiazolil-, különösen az l,3,4-tiádiazol-5-il- és l,2,4-tiadiazol-5-il-csoport. Ugyancsak előnyösek a 3—4 nitrogénatomot tartalmazó 5 tagú gyűrűrendszerek, mint például a triazolil-, célszerűen 4H-1,2,4-20 triazol-3-il-, és a tetrazolil-, célszerűen a lH-tetrazol-5-il-csoport. • A Z-csoport egyszeresen vagy többszörösen szubsztituálva lehet, aholis a szubsztituensek a következők lehetnek: 1—15 szénatomú alkil-csoportok, például 25 metil-, etil-, ri-propil-, izopropil-, n-butil-, terc-butil-, n-hexil-, undecil-, pentadecil-csoport, előnyösen az 1— 4 szénatomos alkil-csoportok, különösen a metil-csoport. A Z-csoport szubsztituensei lehetnek még cikloalkil-30 csoportok, például ciklopentil- és ciklohexil-csoportok, szubsztituált 1—4 szénatomos alkil-csoportok, előnyösen szubsztituált metil-csoportok — ahol a szubsztituens például aril-csoport, így fenil- vagy tienil-csoport, vagy ariloxi- így fenoxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxi-, 35 például metoxi- vagy etoxi-csoport, vagy rövidszénláncú alkoxikarbonil, így metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoport vagy pedig halogénatom. A Z-csoport szubsztituensei lehetnek továbbá rövidszénláncú alkoxi-csoportok, például metoxi- vagy 40 etoxi-csoportok, vagy rövidszénláncú alkenil-csoportok, például allil-csoport, rövidszénláncú alkilmerkaptovagy alkenilmerkapto-csoportok, például metilmerkapto- vagy allilmerkapto-csoportok, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok, például metoxikarbonil-cso-45 portok, rövidszénláncú alkoxikarbonil-amino-, így etoxikarbonil-amino-csoportok, rövidszénláncú karboxialkiltio-, így karboximetiltio-csoportok, amino-csoportok, rövidszénláncú mono- vagy di-alkilamino-, például metilamino-, dimetilamino-, etilamino-, dietil-50 amino-csoportok, oxido-csor)ortok, hidroxil-csoportok, nitro-csoportok, ciano-csoportok, halogénatomok, előnyösen klóratomok, merkapto-csoportok és karboxilcsoportok. A Z-csoport szubsztituensei közé tartozhatnak az 55 aril-csoportok, például fenil-csoport, a szubsztituált fenil-csoport, mint például a rövidszénláncú alkoxifenil-csoport, így metoxifenil-, etoxifenil-csoport, a halogénfenil-, így klórfenil-csoport, a hidroxifenil-csoport, aminofenil-csoport, előnyösen rövidszénláncú alkil-60 fenil-csoport, például terc-butilfenil-csoport, tolil-, cetil-fenil-, nitrofenil-, difenil- vagy piridil-, metil- piridil-, furil-, naftil-, kinolil-, izokinolil-, tienil-, 2-tiazolil-, 2-pirrolil-, 4-imidazolil-, 5-pirazolil- és 4-izoxazolilcsoport. 65 Z-csoportként előnyben részesíthetjük a szubsztituá-2
