169851. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,2'-anhidro-1béta -D-arabinofuranozil-5- fluor-citozin-sók előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEI RAS Bejelentés napja: 1974.1. 9. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1973.1. 11.(322.837) Közzététel napja: 1976. IX. 28. Megjelent: 1978. II. 28. (HO—1639) 169851 Nemzetközi osztályozás: C 07 H 19/06 i :E: y Feltaláló: Hoffer Max vegyész, Nutley, N. J., Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: F. Hoffmann-la Roche et Co. Aktiengesellschaft, Bázel, Svájc Eljárás 2,2'-anhidro-lP-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin-sók előállítására i A találmány tárgya új eljárás 2,2'-anhidro-lß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozinsók előállítására. A 2,2'-anhídro-1 ß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin (a továbbiakban AAFC) ismert vegyület, melynek értékes gyógyászati tulajdonságait Fox és társai nem- 5 rég leírták [Cancer Research 32, 2269 (1972)]. E vegyület előállítása [Kikugawa és tsai. J. Org. Chem. 37, 284 (1972) módszerének módosított változata] szerint egy Vilsmeier-Haak reagenst 5-fluor-citidinnel reagáltatnak, majd az AAFC-t ioncserélő kromatográfiás 10 úton formiát-sója alakjában izolálják. A találmány tárgya eljárás a 2,2'-anhidro-lß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozin savaddíciós sói előállítására azzal jellemezve, hogy valamely 3'-0-acil-2,2'anbidro-lß-D-arabinofuranozil-5-fluor-citozint vagy 15 savaddíciós sóját savas vizes vagy alkoholos oldatban, 3-nál kisebb pH-értéken, mintegy 20 C° és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérsékleten melegítünk. Az AAFC 3'-0-acií-származékai a 2,112.724 sz. 20 NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban kerültek ismertetésre és könnyen előállíthatók. A 3'-0-acil-vegyület szelektív hasítása a 2,2-anhidrokötésnek a hidrolízis körülményei között mutatott egyidejű stabilitása mellett meglepő tény, különös te- 25 kintettel Kikugawa és tsai közleményére (286. oldal, fenti közlemény), mely szerint a rokon szerkezetű 2,2-anhidro-arabinozil-citozin vizes oldatban szobahőmérsékleten 15 perc alatt kvantitatíven arabinozil-citozinná alakul. Az említett cikk 287. oldalán foglaltak 30 szerint e vegyület savas vizes oldatban labilis. Ezzel szemben Doerr és Fox leírták [J. Org. Chem. 32 1462 (1967)], hogy az anhidro-vegyület 2,2-anhidro, arabinozil-citozinban vízben vagy savakban stabil, azonban nagyobb hidroxil-ion koncentrációjú oldatokban instabil. Közölték továbbá, hogy az említett vegyület szabad állapotban viszonylag erős bázis, mely vízben önmagától arabinozil-citozinná hidrolizál. A kiindulási anyagban levő 3'-0-acil-csoport előnyösen 1—8 szénatomos alkanoil-csoport (pl. acetil-, butiril- vagy hexanoil-csoport), monociklikus aroilcsoport (pl. benzoil-csoport), 1—3 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített monociklikus aroil-csoport (pl. toluoil-csoport), 4—8 szénatomos cikloalkanoilcsoport (pl. ciklopentanoil-csoport) vagy telített vagy telítetlen, kén-, nitrogén vagy oxigén heteroatomot vagy -atomokat tartalmazó heterociklikus karbonsav savgyöke (pl. tienoil-, pirroloil, furoil-, pirazoloil-, furazanoil-, izotiazoloil-, indoloil-csoport stb.). Különösen előnyös az acetil-csoport. A hidrolízist célszerűen kb. 3-nál alacsonyabb pH-jú savas közegben, előnyösen kb. pH= O értéken hajthatjuk végre. A reakció-közeg víz, 1—4 szénatomos alkohol (előnyösen metanol) vagy a fenti oldószerek elegye lehet. A találmányunk szerinti eljárásnál savként szervetlen savakat (pl. ásványi savakat, mint pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat), vagy szulfonsavakat (pl. p-toluol-szulfonsavat vagy metánszulfonsavat) alkalmazhatunk. Erős szer-169851 1
