169844. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D- és L-N-alfa-dimetil-béta-(p-htt-fenil)-etilaminok előállítására
169844 cém bázis kis szénatomszámú alkanolos, előnyösen metanolos vagy etanolos oldatához adjuk a megfelelő mennyiségű d-borkősavat és ásványi savat tartalmazó vizes oldatot. Ez esetben is az L-amin-d-tartarát válik ki, míg a D-amin ásványi savval képezett sója oldatban marad. Az L-N,alfa-dimetil-beta-(p-helyettesített-fenil)-etilamint tartarát sójából oly módon szabadíthatjuk fel, hogy a sót a vízben oldjuk, majd alkálifémhidroxiddal (pl. nátriumhidroxiddal vagy káliumhidroxiddal) ammóniumhidroxiddal, alkáliföldfémhidroxiddal (pl. kalciumhidroxiddal vagy magnéziumhidroxiddal) vagy alkálifémkarbonáttal (pl. nátrium- vagy káliumkarbonáttal) meglúgosítjuk. A felszabadított bázist vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. E célra előnyösen aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt) vagy halogénezett aromás szénhidrogéneket (pl. klórbenzolt) alkalmazhatunk. A szerves oldószeres extrakt bepárlásával kapott L-N,alfa-dimetil-béta-(p-helyettesített-fenil)-etilamin vákuum-desztillációval tisztítható. Az anyalúgban levő D-N,alfa-dimetil-béta-(p-helyettesített-feniO-etilamin ásványi savas sóból az optikailag aktív D-amint lúgosítással szabadíthatjuk fel. E műveletet az L-forma izolálásával kapcsolatban leírtak szerint végezhetjük el. Amennyiben a reakciót alkoholos oldatban végezzük el, a D-módosulat kinyerése előtt az anyalúgból az alkoholt célszerűen desztillációval eltávolítjuk. A sóképzést és a kristályosítást vizes vagy vizes-kisszénatomszámú alkanolos, előnyösen vizes-etanolos közegben végezhetjük el. A racém bázis és a két sav adagolásának sorrendje tetszőleges lehet. A találmányunk tárgyát képező eljárás előnye, hogy gen jó kitermeléssel, nagy tisztaságú D- és L-N,alfa-dimetil-béta-(p-helyettesített-fenil)-etilaminok elő-állítását teszi lehetővé. Az eljárás ipari méretekben történő megvalósítása szempontjából igen kedvező az a körülmény, hogy vizes közegben is elvégezhető, ami az oldószer-veszteségek következtében fellépő többletköltségek elmaradása, valamint a vizes oldatokkal végrehajtott műveletek kisebb készülék-igénye révén az eljárás gazdaságosságát javítja. Az 1 mól racém aminhoz szükséges 0,5 mól optikailag aktív borkősav is gazdaságos. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállított vegyületek a központi idegrendszerre ható gyógyszerek, valamint értékes gyógyászati közbenső termékek (1 573 578 sz. nagy-britanniai szabadalom). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Példák: 1. 7,5 g (0,05 mól) d-borkősavat 10 ml vízben oldunk. Keverés közben 16,4 g (0,1 mól) racém N.alfa-dimetil-béta-(p-aminofenil)-etilaminnak 20 ml etanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá, majd 6,1 ml tömény sósavval pH-4-re savanyítjuk. Beoltáskor a kristálykiválás azonnal megkezdődik. Az elegyet jéghűtés mellett két órán át állni hagyjuk. A kristályosan kiváló L-N,alfa-dimetil-béta-(p-amino-fenil)-etilamin-d-bitartárátot szűrjük és kevés vízzel mossuk. Kitermelés 14,8 g (93%). Op.: 125—128 C°; (a|°) =20,8° (c =5, vízben). 14,8 g fentiek szerint előállított sót 30 ml vízben oldunk, a bázist 20 ml 40%-os nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk, majd benzollal extraháljuk. A benzolt ledesztilláljuk. Sárga olaj alakjában L-N,alfa-dimetil-5 -beta-(p-aminofenil)-etilamin marad vissza, mely sárgásfehér kristályokká dermed. Kitermelés 7,2 g (88%). Op.: 53—54 C°; (a)o° = +18° (c=0,5 sósavas metanolban). Az L-N,alfa-dimetil-béta-(p-aminofenil)-etilamin-d-10 -bitartarát szürletét szárazra pároljuk, a maradékot vízben felvesszük és a bázist az előző bekezdésben foglaltak szerint felszabadítjuk. 8,2 g D-N,alfa-dimetil-béta-(p-aminofenil)-etilamint kapunk, kitermelés 100%. Op.: 52—53 C°; (a)^ = -18° (c=0,5 sósavas meta-15 nolban). 2. 7,5 g (0,05 mól) d-borkősavat 10 ml vízben oldunk, majd keverés közben 22,8 g (0,1 mól) racém N,alfa-dimetil-béta-(p-bróm-fenil)-etilamin 50 ml etanollal képezett oldatát csepegtetjük hozzá, majd 6,1 ml tö-20 meny sósavval pH = 4 értékre savanyítjuk. A kristálykiválás beoltáskor azonnal megkezdődik. Az elegyet külső jéghűtés mellett 2 órán át állni hagyjuk. A kristályosan kiváló L-N,alfa-dimetil-béta-(p-bróm-fenil)-etilamin-d-bitartarátot szűrjük és kevés vízzel mossuk. Ki-25 termelés 12 g (64%); («)2 D ° =+17,0° (c =5 vízben). 12 g fentiek szerint kapott sót 30 ml vízben oldunk, a bázist 20 ml 40%-os vizes nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával felszabadítjuk, majd benzollal extraháljuk. A benzol ledesztillálása után sárga olaj alakjában 6,9 g 30 L-N,alfa-dimetil-béta-(p-bróm-fenil)-etilamin marad vissza. Kitermelés 60%; («)D = — 6,6° (c = 5 sósavas metanolban). Az L-bázis-d-bitartarát szűrletét szárazra pároljuk, s a maradékot vízben felvesszük és a bázist az előző be-35 kezdésben foglaltak szerint izoláljuk. 11,4 g D-N,alfa-dimetil-beta-(p-bróm-fenil)-etilamint kapunk. Kitermelés 100%. (a)g1 = + 4,4°, (c= 5, sósavas metanolban). 3. 16,4 g (0,1 mól) racém N,alfa-dimetil-béta-(p-amino-fenil)-etilamint 30 ml metanolban oldunk, majd 40 keverés közben 7,5 g (0,05 mól d-borkősavat adunk az oldathoz. Oldódás után a pH-t 6,1 ml tömény sósavval 4-re állítjuk be. Az oltás hatására meginduló kristályosodást két órás hűtéssel tesszük teljessé. A kristályosan kiváló terméket szűrjük és kevés metanollal mossuk. 45 14,5 g (L-N-alfa-dimetil-béta-(p-aminofenil)-etilamin-bitartarátot kapunk. Kitermelés 92%. Op.: 118— 122C°;(<x&° = + 19,9°. 14,5 g fentiek szerint kapott sót az 1. példában leírt módon megbontunk. 7,1 g L-N,-alfa-dimetil-béta-(p-50 -aminofenil)-etilamint kapunk. Kitermelés 81%. Op.: 53—54 C°; (ag*) = + 17,5° (c = 5 sósavas metanolban). A szűrletet az 1. példában leírt módon feldolgozva 8,2 g D-N,alfa-dimetil-béta-(p-aminofenil)-etilamint kapunk. Kitermelés 100%. Op.: 51—53 C°; (a)g" = 55 = 17,1° (c = 5, sósavas metanolban). 4. 22,88 g (0,1 mól) racém N,alfa-dimetil-béta-(p-bróm-fenil)-etilamint 50 ml metanolban oldunk és az oldathoz keverés közben 7,5 g (0,05 mól)d-borkősavat adunk. A pH-t a szilárd anyag feloldódása után 6,1 ml 60 tömény sósavval 4-re állítjuk be. Az oltás hatására meginduló kristálykiválást két órás hűtéssel tesszük teljessé. A kristályosan kiváló L-N,alfa-dimetil-beta-(p-bróm-fenil)-etilamin-d-bitartarátot szűrjük és kevés metanollal mossuk. Kitermelés 11,4 g (59%). Op.: 137—139 C°; 65 (a)g1 = + 16,8 (c = 5, vízben). 2
