169839. lajstromszámú szabadalom • Eljárás nagytisztaságú 7--szin-benziloximetiI-norborn-2-én-5-on üzemi előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY 169839 i/ßßßS^k. lip Bejelentés napja: 1974. II. 22. (Cl—1450) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 49/54 C 07 C 49/56 ^% Közzététel napja: 1976. IX. 28. ,. _;.-^~~ ~-~:

—~-^-~„ ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1977. XII. 31. ' \ " t \: Li ^* Feltalálók: Székely István vegyész 29% dr. Kovács Gábor vegyészmérnök 14% dr. Simonidesz Vilmos vegyészmérnök 9% dr. Rádóczi Júlia Vegyész 9% Csík István vegyészmérnök 9% Institórisz László vegyész 10% Vidra Lászlóné vegyészmérnök 10% Lajtavári Lászlóné vegyész 10% Budapest. Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Budapest Eljárás nagytisztaságú 7--szin-benziloximetiI-norborn-2-én-5-on üzemi előállítására 1 2 A sokféle és széleskörű biológiai aktivitással rendelkező prosztaglandinok előállítására számos totálszintetikus utat dolgoztak ki. Összefoglaló jellegű monográfiát ad a kérdésről például: P. H. Bentley: Chem. Soc. Rewiews. 2, 1. (1973). 5 A természetes prosztaglandinok előállítására az eddig kidolgozott szintézis utak közül teljesítőképességét és gazdaságosságát tekintve kiemelkedik E. J. Corey és munkatársai által közölt egyik szintézis. [E. J. Corey és munkatársai: J. A. C. S. 91, 5675. (1969); ibid. 93, 10 1489. (1971); ibid 93, 4326.) 1971]. Ezen szintézis kulcsintermedierje az (I) képletű „benzilketon", amelynek előállítása [J. A. C. S. 93, 4326. (1971)] szerint az I képletsoron látható reakciósorban történik. 15 A szerzők szerint ciklopentadién-talliumsóból kiindulva az (I) képletű vegyület 92%-os kitermeléssel állítható elő, gázkromatográfiásán meghatározva 97%-os minőségben. Azt tapasztaltuk, hogy az eljárás méretnövelése so- 20 rán a kitermelés és különösen a termék (I) képletű vegyület tartalma rohamosan csökken. Ennek fő okai a következők: A savazid képzéséhez szilárd nátriumazidot alkalmaznak és e rendkívül robbanásveszélyes anyag elporí- 25 tása komoly biztonságtechnikai intézkedések foganatosítását teszi szükségessé, sőt kétségbe vonja az eljárás üzemi alkalmazásba vételének lehetőségét. Rakcióközegként vízmentes dimetoxietánt alkalmaznak nagy feleslegben és a nagy mennyiségű oldószer vízmentesí- 30 tése illetve regenerálása egyrészről többletműveleteket jelent, másrészről az eljárás gazdaságosságát rontja. A kapott savazidot ecetsav-víz eleggyel bontják meg. A savazid-képződés hosszabb ideig tart. Az (I) képletű vegyület izolálásánál az oldószer teljes eltávolítása (dimetoxietán ledesztillálás) a feldolgozási időt megnyújtja. Azt tapasztaltuk az eljárás méretnövelése során, hogy 80—85%-nál magasabb (I) képletű vegyülettartalmú termék nem állítható elő. A nyers (I) képletű vegyület tisztítása igen nehézkes. Desztillálni nehéz, forráspontja mintegy 120 C° 0,01 Hgmm-en; tekintélyes a kátrányképződés. Az oszlopkromatográfiás tisztítás drága és hosszadalmas. Találmányunk tárgya eljárás az (I) képletű 7-szin-benziloxi-metil-norborn-2-én-5-on üzemi méretekben nagy tisztaságban történő előállításra ciklopentadién-talliumsó és klórmetilbenzilészter reagáltatása, a kapott termék és 2-klór-akriloilklorid reakciója, majd nátriumaziddal történő reagáltatása, végül a képződő savazid megbontása útján, azzal jellemezve, hogy a savazid képzését dioxános közegben telített vizes nátriumazidoldattal végezzük el, majd a keletkező geminális halogén-savazidot vizes dioxános közegben 80—91 C° hőmérsékleten bontjuk meg, majd kívánt esetben a kapott 7-szin-benziloximetil-norborn-2-én-5-ont nátriumhidrogénszulfittal reagáltatjuk, a képződő nátriumhidrögénszulfit-adduktot izoláljuk, majd szervetlen bázissal megbontjuk. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy a geminális klorid-savklorid vizes-dioxános közegben telített 169839 1