169834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(3,5- dihidroxi-fenil) 1- hidroxi-2- (1-metil-2-)- 4- hidroxi-fenil-(etil)- aminoetán előállítására
3 169834 4 A II általános képletű vegyület a [B] reakcióséma szerint állítható elő, ahol R3 hidroxilcsoportot vagy adott esetben szubsztituált alkoxi- vagy cikloalkoxi-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárás azzal tűnik ki az I képletű vegyület előállítására szolgáló eljárások közül, hogy egyszerűen végrehajtható, és jó kitermeléssel, különösebb tisztítás nélkül nagyon tiszta végterméket szolgáltat. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példa világítja meg. Példa a) 3,5-Dibenziloxi-fenilglioxál-etilacetál 332 g (1 mól) 3,5-dibenziloxi-acetofenont 105,2 g (0,95 mól) szeléndioxiddal 1200 ml dioxán és 50 ml víz elegyében visszafolyatás közben addig forralunk, amíg körülbelül 72 g szelén ki nem csapódik. Az aktív szénnel tisztított dioxánoldatot bepároljuk, és a maradékot 1 liter 90%-os forró etanolban feloldjuk. Az oldathoz oltókristályokat adunk, és a kristályosodást 4 óra múlva hűtéssel tökéletesítjük. A leszívatott terméket tízszeres mennyiségű etanolból átkristályosítva 317 g (80,9%) cím szerinti terméket kapunk. b) 1 - (3,5-Dibenziloxi-fenil) -1 -hidroxi-2-[l -metil-2- (4--hidroxi-fenil)-etil]-aminoetán 107,8 g (0,275 mól) 3,5-dibenziloxi-fenilglioxál-etilacetált és 37,75 g (0,25 mól) l-(4-hidroxi-fenil)-propil-2--amint 1 liter etanolban 50 C°-on feloldunk, az oldatot 3 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd aktív szénen átszűrjük. A 0 C°-ra lehűtött oldathoz kis részletekben 18 g nátriumbórhidridet adunk, éjszakán át állni hagyjuk, majd erős hűtés közben 250 ml 4 n sósavval megsavanyítjuk, és az alkoholt vákuumban ledesztilláljuk. A víz és ammónia hozzáadásával felszabadított bázist etilacetátban felvesszük. Az etilacetát ledesztillálása után maradékként 148 g cím szerinti vegyületet kapunk (III általános képletű vegyület). c) A /// általános képletű vegyület szétbontása III általános képletű A és B diasztereomerekre 1,5 liter etilacetátban oldott 148 g III általános képletű vegyülethez 300 ml etilacetátban oldott 36 g maleinsavat adunk; 55 g-os kitermeléssel a III általános képletű A diasztereomer maleinátja kristályosodik ki. Olvadáspontja (acetonitrilből) 136 C°. Az anyalúgot 2n ammóniaoldattal, majd vízzel kezeljük, a leválasztott etilacetátos fázist bepároljuk, és alaposan ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml etilacetátban feloldjuk, és éteres sósavval 4,2 pH-ig megsavanyítjuk. A III általános képletű B diasztereomer hidrokloridját kapjuk, ezt 15-szörös mennyiségű acetonitrilből átkristályosítjuk. 47,5 g III általános képletű B diasztereomer-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 176 C°. Az anyalúg feldolgozásával a III általános képletű A és B diasztereomerek kitermelése még fokozható. d) l-(3,5-Dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-2-[l-metil-2-(4-hidroxi-fenil) -etil]-aminoetán-hidrobromid előállítása tiszta diasztereomerek alakjában A III általános képletű A vegyület maleinátjából 9 g-5 ot vízben feloldunk, és 15 mltömény ammóniát adunk hozzá. Az etilacetáttal kétszer kirázott oldatot megszárítjuk, és ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilben 48%-os hidrogénbromid hozzáadásával átalakítjuk III általános képletű vegyület hidrobromidjává. Kiter-10 melés: 8,35 g (98,5%). Olvadáspontja 155 C°. A hidrobromidot 120 ml metanolban feloldjuk, és palládiumszén jelenlétében szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson az elméleti hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük. Az I képletű vegyület hibrobromidját kap-15 juk. Kitermelés: 5,3 g. Olvadáspontja 230 C°. Analóg módon kapjuk az izomer III általános képletű B vegyület hidrokloridjának hidrogénezésével az I képletű B izomer hidrokloridját. Kitermelés: 96%. Olvadáspontja 155—188 C°. 20 e) l-(3,5-Dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-2-[I-metil-2-(4--hidroxi-fenil)-etil]-aminoetán-hidrobromid előállítása diasztereomerkeverékként 14,8 g III általános képletű vegyületet 150 ml metanolban feloldunk, és hidrogénbromid hozzáadásával át-25 alakítjuk hidrobromidjává. Palládiumszén hozzáadásával az elméleti mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. A metanol ledesztillálása után 25 ml vizet és 25 ml tömény hidrogénbromidot adunk hozzá, és maradékként az I képletű A és B diasztereomerek keverékét 30 kapjuk 95%-os kitermeléssel. Olvadáspontja 191— 199 C°. f) Az I képletű A diasztereomer leválasztása a diasztereomerke vérekből 18 g e) szakaszban kapott keveréket 55 ml izopropa-35 nólban kiforralunk, és a maradékot metanol és kloroform elegyével kicsapjuk. 6,5 g I képletű A diasztereomert kapunk. Olvadáspontja 227—230 C°. 40 Szabadalmi igénypont Eljárás l-(3,5-dihidroxi-fenil)-l-hidroxi-2-[l-metil-2--(4-hidroxi-fenil)-etil]-aminoetán előállítására, adott 45 esetben diasztereomerjei és megfelelő savaddíciós sói alakjában, azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben Rx adott esetben szubsztituált ariimetilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy adott esetben szubsztituált ariimetilcsoportot je-50 lent — nátriumbórhidriddel redukálunk, és a kapott III általános képletű vegyületről — Rt és R 2 a fenti jelentésűek — a védőcsoportokat szokásos módon lehasítjuk, kívánt esetben a védőcsoportok lehasítása előtt vagy után a vegyületet szétválasztjuk diasztereomer an-55 tipódpárjaira, és adott esetben szokásos módszerekkel előállítjuk a kívánt savaddíciós sókat, illetve a szabad bázisokat. 1 db. ábraoldal A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 77.4913.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
