169830. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-acilamino-penam-3-karbonsav-származékok előállítására
169830 amino-, terc-butilamino-, ciklohexilamino-, hidrogén-, metil-, etil-, n- vagy izopropil-, n-, szék- vagy terc-butilcsoportot vagy fenilcsoportot jelenthet. Az R 6 csoport például amino-, metilamino-, etilamino-, n-propilamino-, izopropilamino-, terc-butilamino-, n-butilamino- vagy ciklohexilamino-csoportot képviselhet. R előnyösen fenil-, 4-hidroxifenil- vagy 3-tienilcsoportot jelent. R1 előnyösen fenil-, 4-hidroxifenil-, 4-klórfenil-, 4-fluorfeniI-, 4-nitrofenil-, 3-indolil- vagy metiltiometilcsoportot képvisel. R3 előnyösen hidrogénatom. R5 előnyösen aminocsoport vagy hidrogénatom. R6 előnyösen aminocsoport. Az a szénatom, amelyhez az I általános képletben az R csoport kapcsolódik, előnyösen D-konfigurációjú. Az a szénatom, amelyhez az I általános képletben az R2 csoport kapcsolódik, előnyösen D-konfigurációjú. Az I általános képletű vegyületek megfelelő sóinak a példái a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnéziumvagy alumíniumsók és az ammónium- vagy szubsztituált ammónium-sók, például a trialkilaminokkal, így trietilaminnal, prokainnal, dibenzilaminnal, trietanolaminnal, 1-efenaminnal, etilpiperidinnel és egyéb olyan aminokkal alkotott sók, amelyeket benzilpenicillinek sóinak előállítására használtak. Az olyan I általános képletű vegyületek esetén, amelyek az oldalláncban bázikus nitrogéntartalmú részt tartalmaznak, savaddíciós sókat is előállíthatunk. Az ilyen sók magukban foglalják például a szervetlen sókat, így a szulfátokat, nitrátokat, foszfátokat, bórátokat, tiocianátokat és a hidrogénhalogenideket, például hidrokloridot, hidrobromidot és hidrojodidot és a szerves sókat, így az acetátot, oxalátot, tartarátot, maleátot, citrátot, szukcinátot, benzoátot, aszkorbátot és metánszulfonátot. Az alkalmas gyógyászatilag elfogadható észterek példái magukban foglalják azokat, amelyek az emberi szervezetben könnyen lebomlanak és így felszabadul a sav, például az aciloxialkilésztereket, így az acetoximetil-, pivaloiloximetil-, oc-acetoxietil-, a-acetoxibenzil-és ot-pivaloiloximetilésztereket és az alkoxikarbonilalkilésztereket, így a metoxikarboniloximetilésztereket. Az ilyen könnyen hidrolizálható típusú egyéb alkalmas észterek magukban foglalják a lakton-, tiolakton- és ditiolaktonésztereket (azaz azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben a 3-karboxilcsoport a VIII általános képletű csoport előállítása céljából észterezve van, ebben a képletben X1 és Y 1 oxigén- vagy kénatomot és Z1 kétértékű szénhidrogéncsoportot jelent), különösen a ftalidil- és szubsztituált ftalidilésztereket, például az 5,6-dimetoxiftalidilésztert. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állíthatjuk elő, hogy 6-amino-penicillánsavat vagy annak valamely sóját, észterét vagy szilil-származékát valamely VI általános képletű sav N-acilező származékával reagáltatunk, amely vegyületben bármely reakcióképes szubsztituens védve lehet és R1, R2 és R 3 az I általános képletű vegyület esetében megadott jelentésű, majd szükség esetén egyet vagy többet megvalósítunk az alábbi lépések közül: (I) szililcsoportok bármelyikének eltávolítása hidrolízissel vagy alkoholízissel, (II) észter-származék szabad savvá vagy sóvá történő átalakítása, (III) só átalakítása szabad savvá vagy szabad sav átalakítása sóvá, (IV) bármely védőcsoport eltávolítása a kívánt funkcionális csoport felszabadítása céljából, (V) szabad sav-származék átalakí-5 tása észter-származékká. A 6-amino-penicillánsavval (6-APA) kapcsolatban a „szilil-származék" kifejezésen a 6-amino-penicillánsav és valamely szililező szer, így halogén-trialkilszilán, halogén-dialkilszilán, halogén-trialkoxiszilán, dihalogén-10 -dialkoxiszilán vagy valamely megfelelő aril- vagy aralkilszilán vagy például hexametildiszilazán közötti reakció termékét értjük. Általában előnyösek a halogén-trialkilszilánok, különösen a trimetilklórszilán. A fenti eljárásban a VI általános képletű sav vala-15 mely reakcióképes N-acilező származékát alkalmazzuk. A reakcióképes származék kiválasztását természetesen a savban levő szubsztituensek kémiai jellege befolyásolja, így ha a sav csak savakkal szemben stabilis csoportokat tartalmaz, megfelelő N-acilező származék vala-20 mely savhalogenid, előnyösen a savklorid. Az ilyen reagenseket azonban el kell kerülni, ha a VI általános képletű vegyületben savakra érzékeny csoport van jelen. Ilyen esetekben alkalmas N-acilező származék valamely vegyes anhidrid. Ilyen célra különösen 25 alkalmas vegyes anhidridek az alkoxihangyasavanhidridek. Azonban mind a savklorid, mind a vegyes anhidrid N-acilező szerek esetében azt találtuk, hogy bizonyos mértékű racemizálódás mehet végbe. Az ilyen nemkí-30 vánt racemizálódás csökkentése céljából előnyösen valamely aktivált észtert használunk N-acilező szerként. Az ilyen aktivált észtereket, például az 1-hidroxibenztriazollal vagy előnyösen N-hidroxiszukcinimiddel képezett észtert in situ állíthatjuk elő a sav és a megfelelő 35 hidroxi-vegyület reakciójával valamely karbodiimid, előnyösen diciklohexilkarbodiimid jelenlétében. A VI általános képletű sav egyéb reakcióképes N-acilező származékai magukban foglalják azokat a reakcióképes közbenső termékeket, amelyek in situ keletkez-40 nek a karbodiimiddel vagy karbonitdiimidazollal végzett reakcióban, de az irodalomból számos egyéb reakcióképes N-acilező sav-származék ismert 6-aminopenicillánsav kapcsolására a félszintetikus penicillinek előállításához. 45 Természetesen ahol I általános képletű szabad savra vagy annak sójára van szükség, előnyös lehet az acilezési reakciót a 6-amino-penicillánsav észterét alkalmazva megvalósítani, majd eltávolítani az észtercsoportot. Ha észterre van szükség, az acilezési reakciót 50 előnyösen valósíthatjuk meg 6-amino-penicillánsavat vagy annak valamely sóját alkalmazva, majd ezután észterezve a szabad savat. A fenti eljárásban, ha szükség van a VI általános képletű sav bármely reakcióképes szubsztituensének a 55 megvédésére, az ismert védőcsoportokat használjuk, így szükség esetén bármely szabad aminocsoport megvédhető benziloxikarbonilaminocsoporttá történő átalakítással vagy az amino-csoportot nitrocsoportként védhetjük és ez utóbbi csoportot alakíthatjuk amino-60 csoporttá. Amint a fentiekben már említettük, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek széles spektrumú penicillin-származékok, azaz olyan penicillin-származékok, amelyek nemcsak Gram-pozitív baktériumokkal 65 szemben, hanem számos klinikailag fontos Gram-nega-2
