169791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxigénezett 8alfa-ösztratrién-származékok előállítására
9 169791 10 4. példa rac-l,3-Dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trien-17-17ß-ol 4,5 g rac-1,3-dimetoxi- 17ß-acetoxi-8oc-ösztra-1,3,5(10)-triént 100 ml metanolban 13 ml 100%-os vizes kálium-hidroxid-oldattal nitrogénatmoszférában, l,x/ 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítve elszappanosítunk. Lehűlés után a reakcióelegyet jégecet hozzáadásával óvatosan semlegesítjük, fele térfogatra bepároljuk, jeges víz és nátrium-klorid elegyre öntve kicsapjuk és feldolgozzuk. A nyers termék 4,1 g. Metanolból 500 mg terméket átkristályosítva 330 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 153/153,5—154 °C. Analóg eljárással állítjuk elő a következő vegyületet: rac-1,3-dimetoxi- 18-metil-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién-17ß-ol, hab; UV spektrum (metanol) s2g3 = 2120. 5. példa rac-l,3-Dimetoxi-17ß-acetoxi-ösztra-l,3,5(10)-trien 60 mg rac-l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17--on, 3 ml metanol és 1,0 ml tetrahidrofurán oldatához szobahőmérsékleten lassan 60 mg nátrium-ftetrahidrido-borát(III)]-t adunk és nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, bepároljuk, majd a maradékot éterben felvesszük, az éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 1 ml piridinben oldjuk, az oldathoz 0,5 ml ecetsavanhidridet adunk és nitrogénatmoszférában 1 óra hosszat 80 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegyet lehűlés után jeges vízre öntjük, a csapadékot szűrjük és éterben felvesszük. Az éteres oldatot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szénnel derítve, metanolból átkristályosítva 42 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 131— 134 °C. 6. példa rac-1,3-Dimetoxi- 17<x-etinil-8oc-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17ß-ol 1,2 g (10 mmól) kálium-terc-butilátot, 2,5 ml tercbutanolt és 20 ml abszolút tetrahidrofuránt egy autoklávba töltünk, az autoklávot nitrogénnel kiöblítjük és acetilénnel 4,5 att nyomásra feltöltjük. A reakcióelegyhez 30 perc után 5 ml abszolút tetrahidrofuránban 740 mg rac-l,3-dimetoxi-8oc-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont adunk, és 45 percig acetilénnyomáson reagáltatjuk. Az anyagot 40 ml 20%-os kénsavval és jéggel kicsapjuk, metilén-kloriddal extraháljuk és feldolgozzuk. A nyers terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Hexán és aceton elegyből átkristályosítva 430 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 177/178—179 °C. Analóg módon, azonban az etinilezésnél terc-butanol, mint oldószer alkalmazása nélkül, állítjuk elő a következő vegyületet: rac-1,3 -dimetoxi-18 -metil-17<x-etinil-8a-ösztra-1,3,5-(10)-trien-17ß-ol, o. p.: 95—98 °C; UV spektrum (metanol) s284 = 2050. 7. példa rac-l,3-Diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 5 2,5 g l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on és 25 g piridin-hidroklorid elegyét nitrogénatmoszférában, 200 °C hőmérsékleten, keverés közben, 3 óra hosszat melegítjük. Lehűlés után az ömledékhez 120 ml piridint és 12 ml ecetsavanhidridet adunk és 1 óra hosszat szo-10 bahőmérsékleten keverjük. Az oldatot jeges víz és nátrium-klorid elegyére öntjük, 1/2 óra hosszat keverjük, szűrjük és feldolgozzuk. A 2,5 g nyers terméket grádienses kromatográfiával (60 g szilícium-dioxid; metilén-klorid és 10% aceton) tisztítjuk. Metanolból át-15 kristályosítva 710 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 179—180,5 °C. 20 8. példa rac-1,3-Diacetoxi- 17a-etinil-8a-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-17ß-ol 25 8,3 g kálium-terc-butilát, 2,5 ml terc-butanol és 20 ml abszolút tetrahidrofurán elegyét nitrogénnel való öblítés után, acetilénnel rázóautoklávban 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez ezután 5 ml abszolút tetrahidrofuránban 740 mg rac-1,3-30 -diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont adunk és acetilénnyomáson, szobahőmérsékleten, 2 óra hosszat rázzuk. A reakcióelegyet 40 ml 20%-os kénsav-oldatra öntjük, a csapadékot szűrjük és feldolgozzuk. A nyers terméket 5 ml piridinben, 2 ml ecetsavanhidriddel utó-35 acetilezzük. A reakcióelegyet vízzel kicsapjuk és feldolgozzuk, majd a 850 mg nyers terméket grádienses kromatográfiával (20 g szilícium-dioxid; hexán és 25% aceton) tisztítjuk. Az eljárással 152 mg anyagot kapunk. Olvadáspont: 154—155 °C. 40 Analóg módon, azonban az etinilezésnél terc-butanol, mint oldószer alkalmazása nélkül állítjuk elő a következő vegyületet: rac-1,3-diacetoxi-18-metil-17a-etinil-8a-ösztra-l, 3,5-(10)-trien-17ß-ol, hab; UV spektrum (acetonitril) 45 s25e = 587;s 272 = 545. 9. példa 50 1,3-Diacetoxi-8a-ösztra-1,3,5( 10)-trién-17-on 42 g 3-hidroxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on és 500 ml jégecet szuszpenziójához 120 g ólom-tetraacetátot 55 adunk, majd 3 percig nedvesség kizárásával szobahőmérsékleten keverjük és az elegyet ezután 600 ml jeges vízre öntjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és a szűrőpogácsát metilén-kloridban felvesszük. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel sem-60 legesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A koncentrátumot metilén-kloriddal 400 g szilikagélen ( + 10% víz) szűrjük. Az anyagot tartalmazó frakciókat egyesítjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az eljárással 7 g 10ß-acetoxi-8a-ösztra-l,4-dién-3,17-diont kapunk, mely olajos 65 termék. 5
