169791. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-oxigénezett 8alfa-ösztratrién-származékok előállítására

5 169791 6 sai, Liebige Ann. Chem. 752, 5, (1971)]. Rufer és munkatársaival ellentétben a reakciót úgy sikerült lefolytatni, hogy ólom-tetraaciláttal az oxidációt szokásos módon végezzük el, azonban a reakciót rövid idő után, például 3 perc múlva, megszakítjuk. A feldolgozást és az átrendeződést ismert módon, ezután végezzük el. A 17-oxo-csoport ezután redukálható, melyre több, önmagában ismert eljárás áll rendelkezésre. A redukció hidrogénnel, a szokásos katalizátorok jelenlétében, például Raney-nikkellel benzolban folytatható le. A 17-oxo-csoportra a hidrogén ezen kívül fémhidridekből is átvihető. Hidrogénleadó vegyületként különösen a komplex hidridek, például a nátrium-bórhidrid, lítium-alumínium-hidrid, nátrium-trimetoxi-borát-hidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alurnin-hidrido és hasonlók váltak be. A redukció ismert módszerekkel, valamely fémorganikus vegyülettel is lefolytatható, melyben a szerves csoport R4

csoportot jelent, például etinil-magnézium-bromid stb. A redukálószerként alkalmazott fémorganikus vegyületek in situ is képezhetők, és az I általános képletű vegyület 17-oxo-csoportjával reagáltathatok, így például a fémorganikus alkinil-vegyületek és ketonok reakcióját erre alkalmas oldószerben, valamely alkin, klór-alkin vagy alkadiin és valamely alkálifém reakciójával, előnyösen valamely tercier alkohol vagy ammónia jelenlétében, adott esetben magasabb nyomáson folytatjuk le. A szabad hidroxilcsoportok ezt követően észterezhetők vagy éterezhetők. Az észterezett vagy eterezett hidroxilcsoportok hidroxilcsoportokká átalakíthatók. Az acilezésen 1- és 3-helyzetben előnyösen piridinben savanhidriddel, illetve piridinben savkloriddal szobahőmérsékleten megy végbe. Az 1- és 3-helyzet éterezésére alkilező vegyületek, előnyösen diazo-metán, dialkil-szulfátok, cikloalkil-halogenidek és dihidropirán, szolgálnak. Az 1,3-diészterekés 1,3-diéterek 17(3-hidroxil-csoportjának észterezéséhez a szteroidot például savanhidriddel erős savak jelenlétében, mint p-toluolszulfonsav, perklórsav jelenlétében, vagy piridinben savanhidriddel melegítve reagáltatjuk. Ez utóbbi módszer akkor is alkalmazható, amikor a szabad trihidroxi-vegyületet közvetlenül triaciláttá alakítjuk. A triacilátokból kíméletes, parciális elszappanosítással az 1- és 3-dihidroxil-csoportok felszabadíthatók. Az 1,3-diészter és az 1,3-diéter díhidropiránnal erős sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében, megfelelő 17-tetrahidropiranil-éterré alakítható. A találmány szerinti 1,3-diéterek 17-hidroxil-csoportjának alkilcsoporttal történő éterezését előnyösen alkil-halogenidekkel, folyékony ammóniában folytatjuk le. Mindkét utóbb említett módszer lehetővé teszi a találmány szerinti hidroxilvegyületek mindegyik hidroxilcsoportjának éterezését egy munkafolyamatban. Az l,3-diacil-17-tetrahidropiranil-származékokból alkalikus elszappanosítással az 1- és 3-hidroxil-csoportok felszabadíthatók. Az éterhasítást önmagában ismert módon folytatjuk le. Példaként említjük a piridin-hidrokloriddal, vagy a piridinnel és tömény sósavval történő hasítást magasabb hőmérsékleten (180—220 °C); vagy halogén-hidrogénsavval rövidszénláncú karbonsavak jelenlétében 150 °C alatti hőmérsékleten; a tetrahidropiranil-éterek hasítása enyhe körülmények között, sav hozzáadásával történik. • A kitermelés növelésére célszerű olyan vegyületekből kiindulni, melyeknél a hidroxilcsoportok az 1- és 3-helyzetben észterezettek vagy éterezettek. Amennyiben például az étercsoportot csak mint közbenső védőcsoportot visszük be, úgy előnyös dihidropiránnal éterezni, mivel ez a csoport az átalakítást követően, különösen könynyen lehasítható. A redukciót úgy is lefolytathatjuk, hogy a kiindulási anyagban levő észtercsoportok megmaradjanak. Másrészről a redukcióban felszabaduló hidroxilcsoportok az 1- és/vagy 3-helyzetben szelektív újra acilezhetők. A 3-hidroxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on az irodalomból ismert Justus—Liebigs Aunden der Chimie 705 (1967) 211—226]. Más kiindulóvegyületek az 1,3--dimetoxi-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaén-17-on (A), 1,3--dimetoxi-17ß-acetoxi-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaen (B) és l,3-dimetoxi-17ß-acetoxi-l,3,5(10),8-ösztratetraen (C) példái szerint állíthatók elő. A) 1,3 Dimetoxi-1,3,5(10), 8,10-ösztrapentaén-17-on 17 g magnéziumforgács és 15 ml abszolút tetrahidrofurán szuszpenziójához nyom-mennyiségű jódot és 2 ml etil-bromidot adunk, majd 50 °C hőmérsékletre való felmelegítés után a reakcióelegybe, szobahőmérsékletre való hőmérsékletcsökkenésig, vinil-kloridot vezetünk be. A bevezetés alatt az elegybe 250 ml abszolút tetrahidrofuránt csepegtetünk. Ebbe a vinil-Grignard-oldatba 20 °C hőmérsékleten 52,4 6,8-dimetoxi-tetralon, 84 ml abszolút tetrahidrofurán és 82 ml abszolút benzol oldatát lassan becsepegtetjük és egy éjjelen át hűtőszekrényben, nitrogéngáz alatt állni hagyjuk az elegyet. Szobahőmérsékletre való felmelegedés után az elegyet 84 ml jégecet és 350 ml jeges víz keverékére öntjük, 30 percig keverjük, a vizes fázist elválasztjuk és benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. A vinilvegyület oldatába 38 g 2-metil-ciklopentán-l,3-diont és 160 mg porított káliumhidroxidot adunk, az elegyet fele térfogatra betöményítjük, óvatosan 170 ml metanolt csepegtetünk hozzá, majd 3 óra hosszat nitrogénatmoszférában forrás hőmérsékletén melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk, éterrel hígítjuk és 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal extrahálva a felesleges 2-metil-ciklopentán-l,3-diont eltávolítjuk. Az éteres oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk, bepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. Az eljárással 66 g 1,3-dimetoxi-8,14-szeko-l,3,5(10,9(ll)-ösztratetraén-14,17-diont kapunk. Olvadáspont: 87/88—89 °C. 69 g l,3-dimetoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),9(ll)-ösztratetraén-14,17-dion és 940 ml desztillált benzol oldatához 3 g p-toluolszulfonsavat adunk és 20 percig forrás hőmérsékletén melegítjük. A reakcióelegyet lehűtés után hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Szenes derítéssel aceton és hexán elegyből átkristályosítva 60 g rac-l,3-dimetoxi-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaén-17-ont kapunk. Olvadáspont: 120—121 °C. 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3