169780. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-(szubsztituált amino)-benzol-származékok előállítására
169780 9 10 felét csökkentett nyomáson lepároljuk, és a maradékhoz azonos térfogatú ciklohexánt adunk. Az edény falának kapargatásával beindítjuk a termék kristályosodását, majd az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. A kivált kristályokat leszűrjük, ciklohexánnal mossuk, és szárítószekrényben szárítjuk. 11,62 g (77%) l-(3-morfolino-propionil-amino)-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzolt kapunk. Átkristályosítás után (kitermelés: 60%) a termék 161—163 C°-on olvad. C) lépés: l-(3-Morfolino-propionil-amino)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzol A B) lépésben kapott terméket a 2. példában leírt módon redukáljuk. Az l-(3-morfolino-propionil-amino)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzolt 81%-os hozammal kapjuk. A termék metoxietanolos átkristályosítása után 192—196 C°-on olvad. A kapott terméket sztöchiometrikus mennyiségű 1 n vizes sósavoldatban oldjuk, majd a vizet lepároljuk. Maradékként 1 -(3-morfolino-propionil-amino)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzol-hidrokloridot kapunk... Elemzés a C14 H 20 ClN 3 O 3 képlet alapján (M = 313,78): számított: C= 53,60%; H=6,42%; N = 13,39%; Cl = 11,30%; talált: C =53,55%; H=6,40%; N = 13,05%; Cl = 11,18%. A B) lépésben leírt módon járunk el azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett piperidint alkalmazunk. A kapott terméket a C) lépésben leírt módon redukáljuk. 177—178 C°-on olvadó l-(3-piperidino-propionil-amino)-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzolt kapunk. A B) lépésben leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy morfolin helyett diizopropilamint alkalmazunk. A kapott terméket a C) lépésben leírt módon redukáljuk. 164—165 C°-on olvadó l-[3-(N,N-diizopropilamino)-propionil-amino]-2-metoxi-4-amino-5--klórbenzolt kapunk. 7. példa l-[(N-Etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4--nitro-5-ciano-benzol 7 g, a 3. példa szerinti eljárással előállított l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-klór-benzol-hidrokloridot 60 ml dimetilszulfoxidban oldunk, és az oldathoz 4 g ezüstcianidot adunk. Az elegyet 5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A csapadékot kiszűrjük, kevés dimetilszulfoxiddal mossuk, és a szűrletet csökkentett nyomáson 20 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott koncentrátumot 200 ml vízzel hígítjuk, és a képződött szuszpenziót 1 órán át hűtés közben keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítjuk. A kapott nyers terméket analitikai célokra forró izopropiléterből átkristályosítjuk. 4,98 g tiszta l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-ciano-benzolt kapunk; op.: 241—242 C°. A fent ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ezüstcianid helyett nátrium-etilmerkaptidot alkalmazunk. 157 C°-on olvadó l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-etiltio-benzolt kapunk. A fent ismertetett módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy ezüstcianid helyett kálium-trifluormetoxi-dot alkalmazunk. 190—191 C°-on olvadó l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-trifluormetoxi-benzolt kapunk. A fent ismertetett módon kapott l-[(N-etil-pirrolidin-5 -2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-ciano-benzolt a 2. példában leírt eljárással l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-ciano-benzollá redukáljuk. A terméket körülbelül 80%-os hozammal kapjuk. A termék hidrokloridja 229—230 C°-on olvad. 10 A fentiek szerint előállított l-[(N-etil-pirro!idn-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-etiltio-benzolt a 2. példában leírt eljárással l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-etiltio-benzollá redukáljuk A 144—145 C°-on olvadó terméket körülbelül 80%-os 15 hozammal kapjuk. A fentiek szerint előállított l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-nitro-5-trifluormetoxi-benzolt a 2. példában leírt eljárással l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-trifluormetoxi-ben-20 zollá redukáljuk. A terméket körülbelül 80%-os hozammal kapjuk. A termék hirdokloridja 166—167 C°-on olvad. 25 8. példa Tablettás készítmények előállítása Az alábbi komponensekből 10 000 db, darabonként 30 100 mg súlyú, 50%-os hatóanyagtartalmú tablettát állítunk elő: l-[(N-metil-piperidin-2-il)-acetil-amino]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzol 500 g keményítő 225 g 35 etilcellulóz 5 g kalciumkarbonát 200 g magnéziumsztearát 25 g szilíciumoxid 20 g Az alábbi komponensekből 10 000 db, darabonként 40 200 mg súlyú, 16,7%-os hatóanyagtartalmú tablettát állítunk elő: l-[(N-etil-pirrolidin-2-il)-acetil-arnino]-2-metoxi-4-amino-5-klór-benzol 300 g talkum 1200 g 45 etilcellulóz 50 g magnéziumfoszfát 430 g metilcellulóz 25 g Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatásának vizsgálata 50 1. Akut toxicitás és a neurológiai mellékhatások vizsgálata: Az (I) általános képletű vegyületek akut toxicitását és a kísérleti állatokra gyakorolt neurológiai mellékhatásokat egereken vizsgáltuk. A vizsgálatok eredménye-55 it az 1. táblázatban közöljük. 2. A gyomor kiürítésére gyakorolt hatás vizsgálata: Az (I) általános képletű vegyületeknek a gyomorkiürítését serkentő hatását Brodil módszerével [Fed. Proc. 25, 714. (1965)] határoztuk meg. 12 órára kikötött pat-60 kányok gyomrába gyomorszonda segítségével szabványos méretű Amberlite tablettát juttattunk, majd szubkután úton beadtuk a vizsgálandó (I) általános képletű vegyületet, és meghatároztuk a tabletta kiürülésének sebességét. Összehasonlító anyagként l-[(N-etil-pirroli-65 din-2-il)-acetil]-2-metoxi-5-szulfonil-anilint használtunk, 5
