169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169778 19 20 A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 1,00 g (2,6 millimól) 7-amino-3-(l-metil-l,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav-terc-butilésztert, 0,883 g (2,6 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbometoximetoxi-fenií)-glicint és 0,536 g (2,6 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. A kiindulási reakcióelegyet 12 órán át 25 °C-on keverjük feldolgozása előtt. A védőcsoportot úgy hasítjuk le, hogy a nyers addukt és 2 ml benzoltiol 10 ml trifluor-ecetsavval készült oldatának elegyét 25 °C-on 1 órán át keverjük. A reakcióelegy bepárlása útján kapott maradékot úgy kristályosítjuk, hogy először éterből kristályosítjuk, majd etanol és éter elegyéből átkristályosítjuk, így 0,500 g terméket kapunk. A kettősion elemzési eredményei a C21 H 23 N 7 0 7 S2 • • Ha O képletre (molekulasúly 567,619): számított: C°/„= 44,44, H%=4,44, N% = 17,27; talált: C% =44,33, H%=4,35, N% = 16,60. 29. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-amino-fenil)-glicin 2,5 g (7,7 millimól) D-N-terc-butoxi-(p-amino-fenil)-glicin, 1,8 g (9,2 millimól) a-bróm-ecetsav-terc-butilészter és 2,5 g (19,3 millimól) diizopropil-etil-amin 15 ml etanollal készült elegyét 25 °C-on 48 órán át keverjük, majd az oldószert vákuumban lehajtjuk, a kapott maradékot etil-acetáttal és nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal hígítjuk, az elegy pH-értékét pedig 2,5-re beállítjuk. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a vizes fázist mégegyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, amikoris 1,1 g mennyiségben (32%-os hozam) a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 78—80 °C, fajlagos forgatóképessége [«]" = —116,7° (Konc: 1%, oldószer metanol). A cím szerinti vegyület és trifluor-ecetsav 1. példában ismertetett módon reagáltatása útján só formájában a D-(p-karboximetilamino-fenil)-glicint kapjuk. 30. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetilamino-fenil)-acetamido]-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav (51436 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,240 g (1,0 millimól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert, 0,380 g (1,0 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetilamino-fenil)-glicint és 0,210 g (1,0 millimól) diciklohexil-karbodiimidet etil-acetát és metilén-klorid 9 : 1 arányú elegyében reagáltatunk. A védőcsoport lehasítása előtt a közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként metilén-klorid, etilacetát és ecetsav 4: 1:0,1 elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. A védőcsoport lehasítását a 28. példában ismertetett módon végezzük. Hozam: 39%. A kettősion elemzési eredményei a C18 H 20 N 4 O 6 S • 1,5 H 2 0 képletre (molekulasúly 447,480): számított: C% =48,32, H% =5,18, N% = 12,52; talált: C% =48,53, H%=4,88, N% = 12,34. 31. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetilamino-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometü)-cef-3--em-4-karbonsav (48536 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,66 g (1,77 millimól) D-N-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetilamino-fenil)-glicint, 0,652 g (1,77 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,376 (1,77 millimól) diciklohexil-karbodiimidet 18 ml etil-acetát és 2 ml metilén-klorid elegyében reagáltatunk. A kiindulási reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át, majd 25 °C-on 2 órán át keverjük. A védőcsoport lehasítása előtt a közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként etil-acetát és benzol elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. A védőcsoport lehasítását a 28. példában ismertetett módon végezzük. Hozam: 44%. A só elemzési eredményei a C21 H 22 N 6 0 6 S 3 • CF3COOH • (C2 H5) 2 0 képletre (molekulasúly 738,807): számított: C% =43,89, H% =4,50, N% = 11,38; talált: C% =43,61, H% =4,49, N% = 11,61. 32. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-karbometoximetilamino-fenil)-glicin Ha a 29. példában ismertetett módon járunk el, de oc-bróm-ecetsav-terc-butilészter helyett kémiailag ekvivalens mennyiségben a-bróm-ecetsav-metilésztert használunk, majd a nyers terméket szilikagéllel töltött oszlopon metilén-klorid, etil-acetát és ecetsav 4:1:0,1 arányú elegyével mint eluálószerrel kromatográfiásan tisztítjuk, akkor a cím szerinti vegyületet kapjuk. Olvadáspontja 53—55 °C. A cím szerinti vegyület és trifluor-ecetsav 1. példában ismertetett módon végzett reagáltatása útján sója formájában a D-(p-karbometoximetilamino-fenil)-glicint kapjuk. 33. példa 7-[D-«-Amino-a-(4'-karbometoximetilamino-fenil)acetamido-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (96146 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,338 g (1 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbometoximetilamino-fenil)-glicint, 0,368 g (1 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4--tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,212 g (1 millimól) diciklohexil-karbodiimidet 20 ml metilén-kloridban reagáltatunk. A kiindulási reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át, majd 25 °C-on 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
