169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 169778 14 bad savat (0,105 g; 65%-os hozam) sója formájában csapjuk ki a maradék éterrel végzett eldörzsölése útján. A kettősion elemzési eredményei a C22H 23 N 5 0 6 S 4 • • 1 H2 0 képletre (molekulysúly 599,746): számított: C% = 44,06, H% =4,20, N% = 11,67; talált: C% =43,72, H%=3,89, N% = 11,45. 11. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-karbamoilmetiltio-fenil)-glicin 1,0 g (3,7 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-tio-fenil)-glicin és 0,4 g (4,3 millimól) oc-klór-acetamid 10 ml etanollal készült elegyét nitrogénatmoszférában 0,1 ml trietil-aminnal 4 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, híg sósavoldattal megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist ezután 5%-os nátrium-karbonát-oldattal rázzuk, majd megsavanyítjuk és etil-acetáttal újraextraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk, majd a kapott maradékot etanolból kristályosítjuk, amikoris a cím szerinti vegyületet kapjuk 0,830 g (66%-os hozam) mennyiségben. A termék olvadáspontja 150—153 °C. A D-(p-karbamoilmetiltio-fenil)-glicint sója formájában előállíthatjuk, ha az 1. példában ismertetett módon a cím szerinti vegyületet trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. 12. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karbamoilmetiltio-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (86526 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,175 g (0,52 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-karbamoilmetiltio-fenil)-glicint, 0,200 g (0,50 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiodiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,120 g (0,58 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. A védőcsoport lehasítása előtt a nyers közbenső terméket szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként kloroform és etil-acetát elegyét használva kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 38%. A só elemzési eredményei a C21 H 22 N 6 0 5 S 4 • CF3 COOH képletre: számított: C% =40,58, H% =3,41, N% = 12,35; talált: C% =41,25 H%=3,72, N%= 12,85. A kettősion jellegű szabad savat a sóból a 6. példában ismertetett módon szabadíthatjuk fel. 13. példa D-N-terc-Butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fenil)-glicin 26,7 g (0,100 mól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-hidroxi-fenil)-glicin 200 ml vízmentes benzol és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyével készült oldatához keverés közben cseppen ként 25 g (0,129 mól) difenil-diazometán 210 ml vízmentes benzollal készült oldatát adjuk, majd a reakcióelegyet 25 °C-on 4,5 órán át keverjük, ezután pedig bepároljuk és a kapott maradékot éterben feloldjuk. Az éteres oldatot 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és vá-5 kuumban bepároljuk, az így kapott maradékot kis menynyiségű kloroformban feloldjuk, a kloroformos oldathoz pedig petrolétert adunk, amikoris 34,8 g mennyiségben (80%-os hozam) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-hidroxi-fenil)-glicin-benzhidrilészter válik ki. 10 Az így kapott benzhidrilészterből 4,33 g-ot (0,01 mól) 4 ml a-bróm-ecetsav-terc-butilészterrel keverünk 40 ml vízmentes dimetil-formamidban 25 °C-on 1,5 órán át, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és ezután éterrel 15 extraháljuk. Az éteres extraktum bepárlása útján kapott olajos maradékot ezt követően vákuumban 90 °C-on hevítjük, majd 150 ml etanolban feloldjuk és az etanolos oldatot 2 g szénhordozós palládiumkatalizátor (10% palládiumot tartalmaz) jelenlétében hidrogéngáz-20 zal hidrogenizáljuk. így 3,2 g (84%-os hozam) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Fajlagos forgatóképesség [<sc]£f = —117° (Konc: 1%; oldószer metanol). 25 A cím szerinti vegyületnek az 1. példában ismertetett módon trifluor-ecetsavval végzett reagáltatása útján előállíthatjuk sója formájában a D-(p-karboximetoxi-fenil)-glicint. 30 14. példa 7-tD-a-Amino-a-(4'-karboximetoxi-fenil)-acetamido)-3-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-35 -karbonsav (59216 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. példában ismertetett módon 0,87 g (2,28 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-)p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fe-40 nil)-glicint, 0,92 g (2,3 millimól) 7-amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,475 g (2,3 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. A védőcsoport lehasítása előtt az így kapott közbenső terméket szilikagéllel töl-45 tött oszlopon eluálószerként kloroformot használva kromatográfiásan tisztítjuk. Hozam: 21%. A kettősion elemzési eredményei a C21 H 21 N 5 0 7 S3 • 2 Ha O • 0,2 (C2 H 3 ) 2 0 képletre (molekulasúly 602,494): számított: C% = 43,46, H% = 4,52, N% = 11,63; 50 talált: C% =43,93, H%=4,23, N%= 11,06. 15. példa 55 7-[DL-a-Arnino-a-(4'-karboximetoxi-fenil)-acetamido]-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav (08016 számú vegyület) A cím szerinti vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 6. 60 példában ismertetett módon 0,50 g (1,31 millimól) DL-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetoxi-fenil)-glicint, 0,372 g (1,38 millimól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilésztert és 0,27 g (1,31 millimól) diciklohexil-karbodiimidet reagáltatunk. 65 Hozam: 75%. 7
