169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
169778 9 10 cióelegyet ezt követően szűrjük, 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, etil-acetáttal extraháljuk, az extraktum pH-értékét 2-re beállítjuk és etil-acetáttal újraextraháljuk. Az így kaptt extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk, majd a kapott maradékot metilén-klorid és hexán elegyéből kristályosítjuk 3,5 g (63%) védett terméket kapva. A fenti védett diszulfidból 1,5 g-ot (2,7 millimól) feloldunk 10 ml acetonban, majd a kapott oldathoz 2,0 g (5,4 millimól) tri-n-oktil-foszfint és 10 ml 10%-os vizes metanol-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 25 °C-on 1 órán át keverjük, majd 5%-os nátrium-hidrogén-karboriát-oldattal hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist ezután megsavanyítjuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk, az extraktumot vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A kapott 1,0 g (3,5 millimól) tiolt 10 ml etanolban feloldjuk, majd az így kapott oldathoz 1 g (5,1 millimól) a-bróm-ecetsav-terc-butilésztert és 2,5 g (19 millimól) diizopropil-etil-amint adunk. A kapott reakcióelegyet egy órán át keverjük, majd híg sósavval etil-acetátba extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk, majd a maradékot szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként kloroform és ecetsav 99: 1 arányú elegyét használva kromatografáljuk, amikoris 0,62 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. [Mágneses rezonancia spektruma (CDC13 ): 1,40 (s, 18 H), 3,59 (s, 2H), 5,15 (széles s, 1 H), 7,3 (m, 5 H) és 8,46 (széles s, 1 H) p.p.m.] 0,5 g D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxi-karbonilmetiltio-fenil)-glicin 10 ml anizollal (vagy tetrahidrofuránnal) készült oldatához 0 °C-on trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 1,5 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot éterrel eldörzsöljük, amikoris D-(p-karboximetil-tio-fenil)-glicinsót kapunk. 2. példa 7-[D-a-Amino-a-(4'-karboximetiltio-fenii)-acetamido]-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav (99316 számú vegyület) 0,520 g (1,3 millimól) D-N-terc-butoxikarbonil-(p-terc-butoxikarbonilmetiltio-fenil)-glicin, 0,425 g (1,9 millimól) 7-amino-3-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsav és 0,330 g (1,7 millimól) diciklohexil-karbodiimid 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot pedig etil-acetáttal és 2,5%-os kénsavoldattal egyidejűleg rázzuk. A fázisokat ezután elkülönítjük, a szerves fázist egymást követően 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Bepárlás után a kapott maradékot vákuumban megszárítjuk és szilikagéllel töltött oszlopon eluálószerként kloroformot használva kromatografáljuk, amikoris 0,505 g terméket kapunk. Az így kapott szabad savat feloldjuk 10 ml hideg 10%-os trifluor-ecetsavas anizololdatban, majd a kapott oldatot 0 °C-on 1,25 órán át keverjük. Az oldat vákuumban végzett bepárlása útján kapott maradékot ezután eldörzsöljük, majd minimális mennyiségű etanolban feloldjuk. Az etanolos oldathoz ezután étert adunk, amikoris a só kicsapódik. A só elemzési adatai a Clg H 19 N 3 0 6 S 2 • • V2 CF 3 COOH- i/ 2 H 2 0 képletre (molekulasúly 503,529); számított: C% =45,32, H%=4,00, N%=8,35; talált: C% =45,66, H% =4,30, N%=8,42. Az így kapott só a megfelelő kettősion termékké konvertálható egy polisztirol-amin ioncserélőgyanta alkalmazásával. 3. példa 7-Amino-3-( 1 -metil-1,2,3,4-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav 27,2 g (0,1 mól) 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav 200 ml víz és 100 ml aceton elegyével készült szuszpenziójához 18,9 g nátrium-hidrogén-karbonát 200 ml vízzel készült oldatát adjuk. A kapott oldathoz vízfürdőn végzett melegítés közben 14,5 g (0,125 mól) l-metil-5-tio-l,2,3,4-tetrazol 200 ml acetonnal készült oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 3,5 órán át forraljuk, miközben pH-értékét 7,4 és 8,0 között tartjuk 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat beadagolása útján. A lehűtött reakcióelegy pH-értékét ezután 6 n sósavoldattal 2-re beállítjuk, amikoris a cím szerinti vegyület csapódik ki, amelyet elkülönítünk, vízzel mosunk és levegőn megszárítjuk. 16 g (49%-os hozam) terméket kapunk. A vegyület előállítását és azonosítási adatait közelebbről a 3 641021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik. 4. példa 7-Amino-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3--em-4-karbonsav A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módon 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 5-metil-2-tio-l,3,4-tiadiazol reagáltatása útján állítjuk elő. Közelebbről lásd: 3 641 021 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 5. példa 7-Amino-3-(l,2,3-triazol-4-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav A cím szerinti vegyületet a 3. példában ismertetett módon 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav és 4-tio-l,2,3-triazol reagáltatása útján állítjuk elő. Közelebbről lásd: 3 855 213 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. 6. példa 7-[D-a-Amino-«-(4'-karboximetiltio-fenil)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4--karbonsav (03616 számú vegyület) 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
