169778. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-[alfa-amino-alfa-(helyettesített fenil)-acetamido]-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására

3 169778 4 helyzetben fenilglicil-acetamido-oldalláncot hordoznak, mindkét esetben azonban a fenilcsoport vagy helyettesítetlen, vagy pedig rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, hidroxi-, amino- vagy nitrocsoporttal vagy halogénatommal helyettesített. A 3 516 997 és a 3 530123 5 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban is 3-S-heterociklusos-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat ismertetnek, azonban ezek 7-helyzetű helyettesítője eltérő jelentésű. Az I általános képletű vegyületeket a találmány értei- 10 mében úgy állítjuk elő, hogy egy III általános képletű 7-amino-3-(adott esetben helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot — ahol A jelentése a fenti, Z pedig hidrogénatomot, alkálifémkationt, benz-hidril-, terc-butil-, triklór-etil- vagy benzilcsoportot jelent — egy 15 II általános képletű helyettesített fenil-glicin-származékkal — ahol R, Y és n jelentése a fenti, R2 pedig hidrogénatomot vagy alkalmas védőcsoportot, célszerűen terc-butoxi-karbonilcsoportot jelent — vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatunk, majd a védő- 20 csoportokat savas kezelés útján lehasítjuk. Mint a fenti bekezdésből kitűnik, a valamely II általános képletű vegyülettel végzett acilezést megelőzően célszerű a II általános képletű vegyület glicinrészében az aminocsoportot egy könnyen lehasítható védőcsoport- 25 tal, így például terc-butoxi-karbonil-, benziloxi-karbonil-, triklór-etoxi-karbonil- vagy a peptidek szintézisben elterjedten használt valamelyik másik védőcsoporttal megvédeni. Az acilezést legtöbbször nem magával egy II általános képletű vegyülettel, hanem egy II általános 30 képletű vegyület valamilyen reakcióképes származékával végezzük, éspedig úgy, hogy az adott II általános képletű vegyületet az acilezést megelőzően vagy az acilezés alatt célszerűen 2,4-dinitro-fenil- vagy N-hidroxi-szukcinimidilészterévé alakítjuk. Amennyiben az acilezéshez 35 a III általános képletű vegyületek közül a 4-karboxilcsoporton reakcióképes származékokat, azaz egy benzhidril-, terc-butil-, triklór-etil- vagy benzilésztert alkalmazunk, abban az esetben az aminocsoporton védett II általános képletű fenil-glicin-származék közvetlenül a 40 III általános képletű vegyület 7-aminocsoportjához kapcsolható valamilyen karbodiimid, így például diciklohexil-karbodiimid jelenlétében. Alternatív módon egy II általános képletű vegyület az acilezést megelőzően úgy is reakcióképessé tehető, hogy először karbonil-diimi- 45 dazollal vagy valamilyen, ezzel a vegyülettel kémiailag analóg vegyülettel reagáltatjuk. , Az acilezést követően a védőcsoportok savas kezeléssel, például trifiuor-ecetsavval végzett kezeléssel eltávolíthatók. A képződött sót ezután kettősion jellegű ter- 50 mékké konvertálhatjuk egy bázikus ioncserélőgyantával, például az Amberlite IR—45 márkanevű (gyártó cége a Rohm and Haas amerikai egyesült államokbeli cég), polisztirol-amin típusú ioncserélőgyantával végzett kezelés, vagy pedig a képződött só vizes oldatának valamilyen bázissal végzett kezelése útján. Az I általános képletű vegyületek előállíthatók továbbá úgy is, hogy egy 7-acilezett-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-származék acetoxicsoportját egy alkalmas heterociklusos tiovegyülettel helyettesítjük enyhén bázikus, vizes közegben. A II általános képletű, alkalmasan védett helyettesített fenil-glicin-származékokat egy megfelelően helyettesített a-amino-fenil-ecetsav-származék, például a D-N-acetil-(p-amino-fenil)-glicin (előállítását lásd a 3 479 339 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban) és egy halogén-alkánsav vagy -acetamid-származék, például oc-bróm-ecetsav-terc-butilészter reagáltatása útján állítjuk elő. Az A helyettesítőként —SHet csoportot hordozó III általános képletű vegyületeket ismert módon 7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavból (ismert rövidítéssel „7—ACA") és egy alkalmas heterociklusos tiovegyületből állítjuk elő. Az A helyettesítő helyén hidrogénatomot vagy acetoxicsoportot hordozó III általános képletű vegyületek pedig önmagukban ismert anyagokból ismert módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek antibakteriális hatásúak Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokkal szemben egyaránt. In vitro vizsgálva őket minimális gátlási koncentrációjuk („MIC" rövidítéssel jelöljük) 0,4 |J.g/ml és több, mint 200 pig/ml közötti érték. In vivo vizsgálva őket szubkután vagy orális úton beadva szintén kifejezett aktivitást mutatnak. Sőt, az I általános képletű vegyületek közül számos vegyület hatásos a Proteus morgana indol-pozitív baktériummal szemben, amellyel szemben egyébként a legtöbb ismert cef-3-em-4-karbonsav-származék és penám-3-karbonsav-származék hatástalan. Kísérleteink eredményeit a későbbiekben ismertetett I. és II. táblázatban foglaltuk össze. A táblázatokban az egyes vegyületeket kísérleti számaikkal jelöljük, pontos szerkezetüket később, a kiviteli példákban adjuk meg. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületek a többi ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékokhoz hasonlóan injekció formájában 250 mg és 1000 mg közötti dózisban adhatók be. A dózis nagysága a kezelni kívánt személy korától és súlyától, valamint a kezelni kívánt fertőzés mértékétől függ. A dózis nagyságát az ezen a területen jártas szakember könnyen megállapíthatja az alábbiakban közölt adatokat és az ismert cef-3-em-4-karbonsav-származékokkal szerzett tapasztalatokat figyelembe véve. /. táblázat In vitro aktivitás (MIC) A kísérleti vegyület száma Staphylococcus aureus HH127 Staphylococcus aureus SK 23390 Staphylococcus aureus Villaluz Streptococcus faecalis HH 34358 Escherichia coli SK 12140 Escherichia coli HH 33779 Klebsiella pneumoniae SK4200 48536 12,5 12,5 100 100 3,1 6,3 1,6 51436 12,5 12,5 200 200 25 25 12,5 99316 12,5 12,5 100 >200 12,5 50 12,5 03616 6,3 6,3 25 300 6,3 12,5 1,6 70326 6,3, 12,5 6,3, 12,5 50,100 100,200 0,8, 1,6 1,6, 3,1 0,4 0,8 04726 12,5 12,5 100 200 25 12,5 3,1 2