169768. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oktahidro-oxazolo(3,2-a)pirrolo(2,1-c)pirazin-származékok előállítására
11 169768 12 VII képletű Példa I képletű vegyület Olvadáspont, C 20 MD II és III képletű kiindulási anyag vegyület a VIII képletűvel az 1. példa a) szakasza szerint 17. 2-karbetoxi-2-izopropil-5-(n-propil)- 10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin 109--110 + 27°(c=2, dimetilformamiddal) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-izovaleril)-L-norvalil-L-prolin és p-nitro-fenilésztere 18. 2-karbetoxi-2-izopropil-5 --(szek-butil)-10b-hidroxi-3,6--dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2, l-c]pirazin 103--104 + 20°(c=l, etanolban) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-izovaleril)-L-izoleucil-L-prolin és p-nitro-fenilésztere 19. 2-karbetoxi-2-izopropil-5-izobutü-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -c]pirazin 99--100 -6,3° (c=2, piridinben); -0,5° (c = 2, etanolban) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-izovaleril)-L-leucil-L-prolin és p-nitro-fenilésztere 20. 2-karbetoxi-2-(n-propil)-5,5--dimetil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin 88--89 + 42°(c=2, etanolban) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-n-valeril)-(a-metilalanil)-L-prolin és p-nitro-fenilésztere 21. 2-karbetoxi-2-etil-5,5-dimetil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-8H-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-cjpirazin 110--111 + 45,5° (c=l, etanolban) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-butiril)-(a-metil-alanil)-L-prolin és p-nitro-fenilésztere 22. példa 2-karbetoxi-2-metil-5-benzil-10b-hidroxi-3,6-dioxo-oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,1 -cjpirazin 30 527 mg N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitro-fenilésztert 40 ml dioxánban 20°-on feloldunk, és 10 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-nátriumkarbonát-oldatot (pH= 10) adunk az ol- 35 dathoz. 3 óra múlva a keveréket 100 ml metilénkloriddal és 50 ml 2 n nátriumkarbonátoldattal hígítjuk, és háromszor 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 2 n nátriumkarbonátoldattal mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A mára- 40 dékot ötvenszeres mennyiségű szilikagélen kromatografáljuk, a címvegyületet 1% metanolt tartalmazó metilénkloriddal eluáljuk. A címvegyület izopropiléterből színtelen tűk alakjában kristályosodik. Op. = 134—136°, [«]g> = - 34° (c=0,5, piridin). 45 A kiindulási anyagként használt N-(2R-2-hidroxi-2--karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitro-fenilésztert a következőképpen állítjuk elő: a) N-(2-R-2-benziloxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-benzilészter 50 4,47 g (10 mmól) L-fenilalanil-L-prolin-benzilészter-hidrobromidot 100 ml abszolút metilénkloridban feloldunk, az oldathoz — 40°-on keverés közben 2,5 g (10 mmól) S-(+ )-metil-benziloxi-malonsavmonoetilészter-kloridot, majd 20 ml abszolút piridint adunk. Az ele- 55 gyet hagyjuk 0°-ra felmelegedni és még 15 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. A reakciókeverék feldolgozását úgy végezzük, hogy 50 ml telített nátriumkarbonátoldattal jól összerázzuk, vízzel mossuk, 100 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 60 szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterben felvéve a cím vegyület kikristályosodik. Op.= 120— 121°, [a]f>° = - 12° (c= 1, piridin). b) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin 65 2,2 g a) lépésben kapott észtert 50 ml jégecetben és 50 ml etanolban, 1 g palládium/szén (10% palládium) katalizátor jelenlétében, szobahőmérsékleten és atmoszféranyomásön hidrogénezünk. A hidrogénezés befejezése után a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a jégecet utolsó nyomait xilollal eltávolítjuk. c) N-(2R-2-hidroxi-2-karbetoxi-propionil)-L-fenilalanil-L-prolin-p-nitro-fenilészter 406 mg (1 mmól) b) lépésben kapott habot 50 ml metilénkloridban feloldunk, és 0,8 ml abszolút piridint (10 mmól) és 325 mg di-p-nitro-fenilszulíitot adunk az oldathoz. A reakciókeveréket éjszakán át 0°-on állni hagyjuk, majd a szokott módon nátriumhidrogénkarbonát és metilénklorid keverékével extraháljuk. Az extraktumot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A címvegyület metilénklorid és izopropiléter keverékéből közvetlenül kikristályosodik. Op. = 122—123°, [ag,= -67,8° (c=0,4. kloroform). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű oktahidro-oxazolo[3,2-a]pirrolo[2,l-c]pirazin-származékok előállítására — ebben a képletben Rx kevés szénatomos alkilcsoportot, R2 kevés szénatomos alkilcsoportot, R3 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot, R4 hidrogénatomot, kevés szénatomos alkilcsoportot, benzilcsoportot vagy kevés szénatomos alkoxicsoporttal monoszubsztituált benzilcsoportot és R5 hidrogénatomot vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent — azzal jellemezve, hogy egy II általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1; R 2 , R 3 , R 4 és R5 a fenti jelentésűek, és R 6 bázis jelenlétében, illetve 0 és 30 C° között lehasadó csoportot, előnyösen pentafluor- vagy pentaklór-fenoxi-, N-szukcinimidoxi-, feniltio- vagy p-klórfeniltio-csoportot vagy adott esetben 6
