169762. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolidil- és piperidil-benzamid-származékok előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. III. 28. Amerikai egyesült államokbeli elsőbbsége: 1974. IV. 1. (457 099) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. (Rí—561) 169762 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 207/08 207/14 211/26 211/32 211/56 C 07 C 103/76 fi; ' -V Feltalálók: Banitt Eiden Harris vegyész, Saint Paul, Brown William Robert vegyész, Saint Paul, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Riker Laboratories Inc., Northridge, California, Amerikai Egyesült Államok Eljárás pirrolidíl- és piperidil-benzamid-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű pirrolidíl- és piperidil-benzamid-származékok és gyógyászatilag alkalmazható sóik, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. 5 Azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag alkalmazható sóik — ahol Rf 1—3 szénatomos perfluoralkil-csoportot jelent, n értéke 1 és 3 közötti egész szám, p értéke 1 vagy 2, 10 Q egy szénatom és egy nitrogénatom között elhelyezkedő vegyértékkötést, metilén-csoportot vagy metil-metilén-csoportot jelent, és R és R' jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-csoport vagy etil-csoport — 15 jelentős arrhytmia-ellenes hatással rendelkeznek. A 3 719 687 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban már ismertetésre kerültek az aromás gyűrűn a,a-dihidro-perfluoralkoxi-szubsztituenst hordozó benzoesavamid-származékok. A találmány szerinti 20 eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek szerkezetileg abban térnek el az idézett szabadalmi leírásban ismertetett vegyületektől, hogy az amido-nitrogénatomon pirrolidíl-, piperidil-, pirrolidilmetil- vagy piperidilmetil-szubsztituenst hordoznak, a vegyületek 25 szekunder vagy tercier aminők lehetnek, és a vegyületekben az amido-nitrogénatom legföljebb egy szénatom közbeiktatásával kapcsolódik a nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűhöz. Az (I) általános képletű vegyületek nagy része aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. 30 Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Q a nitrogénatomot a heterociklusos gyűrű 3-as helyzetével összekötő vegyértékkötést, vagy a nitrogénatomot a heterociklusos gyűrű 2-es helyzetével összekötő metilén- vagy metilmetilén-csoportot jelent. E vegyületek a farmakológiai kísérletek tanúsága szerint általában fokozott arrhytmia-ellenes hatással rendelkeznek, és egyes képviselőik az ismert vegyületekénél csekélyebb mértékű mellékhatást fejtenek ki. A mellékhatások csökkenése e vegyületek egyes sóinál is észlelhető. Ugyancsak előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 2, Rf jelentése trifluormetil-csoport, és a dihidroperfluoretoxi-csoportok a 2-es és 5-ös helyzetben kapcsolódnak a benzolgyűrűhöz. A legalább egy aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek optikailag aktív izomerjei önmagában ismert rezolválási módszerekkel különíthetők el. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetria-centruma általában az a szénatom, amelyhez a Q csoport kapcsolódik, az (I) általános képletű vegyületek — például a Q helyén metilmetilén-csoportot vagy R' helyén metil- vagy etil-csoportot tartalmazó származékok — azonban további aszimmetria-centrumokat is tartalmazhatnak. Gyógyászati készítmények előállítására az (I) általános képletű vegyületeket a szabad bázisok vagy gyógyászatilag alkalmazható sóik formájában egyaránt felhasználhatjuk. A gyógyászatilag alkalmazható sók közül a savaddíciós sókat, így az ecetsavval, sósavval, 169762 1