169737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-2-metil-1-(4-metilszulfinil-benzilidén) indén-3-ecetsav előállítására
5 169737 6 vagy két nap is. Az izomerizálódási reakció befejeződése után a terméket ismert módon, például szűrés, extrahálás vagy a sav és oldószer elpárologtatása útján elkülönítjük. Ha kiindulási vegyületként 4-metiltio-származékot használunk, akkor a metiltiocsoport oxidálását a kívánt metilszulfinilcsoporttá bármikor a találmány szerinti eljárás bármely állapotában elvégezhetjük, vagyis például az oxidálást végezhetjük közvetlenül a glioxilsavval végzett reagáltatás után vagy pedig az izomerizálást követően. Előnyösen az izomerizálást követően oxidálunk. Az oxidálást bármely ismert módszerrel, így például hidrogén-peroxiddal, bázikus perjodátokkal vagy hipohalogenitekkel, előnyösen alkálifém- vagy alkáliföldfém-perjodátokkal és -hipohalogenitekkel, vagy pedig szerves persavakkal, például perecetsavval vagy monoperftálsavval végezhetjük. Előnyösen oxidálószerként hidrogén-peroxidot használunk. A reagáltatást előnyösen valamilyen oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként e célra használhatunk 1—5 szénatomot tartalmazó alkánsavakat (például ecetsavat), halogénezett szénhidrogéneket (például kloroformot), étereket (például dioxánt), 1—5 szénatomot tartalmazó alkanolokat (például izopropanolt) vagy ezek elegyeit. A 4-metiltio-származékra vonatkoztatva az oxidálószer mólaránya 0,5 és 10 közötti lehet, előnyösen mintegy 0,8 és 1,5 közötti. A reakcióidő és a reakcióelegy hőmérséklete nem lényeges paraméterek, a reagáltatást rendszerint a reakció csaknem teljes befejeződéséig végezzük. Előnyösen azonban a reakcióidő 1 óra és 18 óra közötti, különösen előnyösen pedig 2 óra és 6 óra között változik 10 °C és 80 °C, különösen előnyösen 25 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten. 1. referenciapélda 5-Fluor-2-metil-1 -(4-metiltio-benzil)-indén. Nitrogénatmoszférában száraz lombikba bemérünk 13,44 g (0,56 grammatomsúly) magnéziumforgácsot, 125 ml dietilétert és egy jódkristályt. A lombikba ezután beadagolunk 24,2 g (0,14 mól) 4-metiltio-benzil-klorid 65 ml dietiléterrel készült oldatából 6 ml-t. 3—5 percen át tartó keverés után a jód színe eltűnik és a reakció beindul. A reakcióelegyet ezután 5 percen át állni hagyjuk, majd 45 perc leforgása alatt cseppenként beadagoljuk a többi 4-metiltio-benzil-klorid-oldatot. A reakcióelegyhez ezután még 10 ml dietilétert adunk, majd 2 órán át keverjük, ezt követően pedig 30 perc leforgása alatt cseppenként 21 g (0,128 mól) 5-fluor-2-metil-l-indanon 50 ml dietiléterrel készült oldatát adjuk hozzá. 1 órás állás után a magnéziumforgácsokról a tejszerű felülúszó folyadékot dekantáljuk és 100 ml ecetsavba öntjük. A lombikot és a visszamaradt magnéziumot négyszer 50 ml benzollal átöblítjük, majd a benzolos mosóoldatokat az ecetsavas elegyhez hozzáadjuk. Az elegyhez ezután még 200 ml vizet adunk, majd a fázisokat egymástól elválasztjuk és a szerves fázist ötször 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A nyers terméket hexánból kristályosítjuk, amikoris az 58—59 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. 2. referenciapélda 5-Fluor-2-metil-1 -(4-metilszulfinil-benzil)-indén. 5 A) 5-Fluor-2-metil-l-(4-metiltio-benzilidén)-indán. 2 ml dimetil-szulfoxidban feloldunk 169 mg (1,5 mmól) kálium-terc-butilátot, majd az így kapott oldathoz 651 mg (1,5 mmól) 4-metiltio-benzil-trifenilfoszfó-10 nium-klorid 1 ml dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk. Az így kapott oldathoz ezután hozzáadunk 270 mg (1,65 mmól) 5-fiuor-2-metil-l-indanont 2 ml dimetil-szulfoxiddal alkotott oldata formájában. A kapott oldatot 75 °C-on 15,5 órán át forraljuk, majd benzolt 15 és vizet adjunk hozzá. A benzolos fázist ezután elválasztjuk, ötször vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott anyag súlya 915,6 mg. Ezt az anyagot 8 g szilikagéllel töltött oszlopra felvisszük, majd az oszlopot benzollal eluáljuk. 20 így a trifenilfoszfin-oxid szennyezőt elkülönítjük. Az eluátumot bepároljuk, amikoris 372 mg anyagot kapunk. Ezt az anyagot 15 g szilikagéllel töltött oszlopra újra felvisszük, benzollal eluálunk, majd az eluátumot bepároljuk, amikoris 95,9 mg mennyiségben a 67—70 °C 25 olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. B) 5-Fluor-2-metil-l-(4-metiltio-benzil)-indén. Az A) lépésben kapott vegyületből 50 mg-ot elegyítjük 30 1 ml, 100 mg kénsavat tartalmazó ecetsavval, majd a kapott reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel felhígítjuk, majd a vizes elegyet dietiléterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vákuumban bepároljuk, amikoris a cím szerinti 35 vegyületet kapjuk, amelyet a következő lépésben közvetlenül felhasználunk. C) 5-Fluor-2-metil-1 -(4-metilszulfinil-benzil)-indén. 40 8,54 g (0,030 mól) 5-nuor-2-metil-l-(4-metiltio-benzil)-indén 56 ml kloroform és 30 ml jégecet elegyével készült oldatát 30 °C-ra melegítjük, majd az oldathoz 3,86 ml (0,031 mól) 8,02 n hidrogén-peroxid-oldatot adunk. Exoterm reakció megy végbe, és a reakcióelegy hőmér-45 séklete 37 Q C-ra emelkedik. A reakcióelegyet ezután 35 °C hőmérsékleten 3,5 órán át keverjük majd 75 ml vizet adunk hozzá. A vizes' elegyből a szerves fázist elkülönítjük, majd 50 ml vízzel mossuk és ezt a vizes mosófolyadékot 15 ml kloroformmal átmossuk. A klo-50 roformos fázisokat ezután összeöntjük, 20 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 90 ml vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroformot ezután elpárologtatjuk, majd a maradékot hexán és benzol 3 : 1 arányú, forró elegyé-55 bői átkristályosítjuk. így 8,02 g (89%) mennyiségben a 94,5—96 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. A termék 0,1 n sósavoldat és metanol elegyében felvett ibolyántúli spektrumának jellemzői az alábbiak: Xmax =246(E%485) 60 Elemzési eredmények a C18 Hi 7 FOS képlet alapján: számított: C =71,97%; H =5,71%; F =6,33%; S = 10,67%; talált: C =72,34%; H =5,83%; F =6,10%; 65 S = 11,04%. 3
