169737. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-fluor-2-metil-1-(4-metilszulfinil-benzilidén) indén-3-ecetsav előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS Bejelentés napja: 1974. XII. 19. (ME—1817) Bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. XII. 20. (426 864) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. XII. 31. 169737 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 147/14. C 07 C 63/52 Feltalálók: Tüll Roger James vegyész, Metuchen Czaja Robert Francis vegyész, Scotch Plains Shuman Richard Ferriss vegyész, Westfield Pines Seemon Hayden vegyész, Murray Hill, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Merck and Co., Inc., Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3--ecetsav előállítására i A találmány tárgya új eljárás egy indén-ecetsav-származék, közelebbről az I képletű 5-fluor-2-metil-l-(4--metilszulfinil-benzilidén)-indén-3-ecetsav előállítására. Az 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3-ecetsav ismert vegyület és gyulladásgátló hatású (lásd: 3 654 349 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). Ez a vegyület többféle módon, például az említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban vagy a 41 736 számú görög szabadalmi leírásban, illetve a 3 732 292 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon állítható elő. Az először említett amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint e vegyület előállításához 8 műveleti lépésre van szükség. Az említett görög szabadalmi leírás szerint e vegyület előállításában köztitermékként az 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-indént használják, ezt az utóbb említett vegyületet valamilyen glikolsavészterrel reagáltatják, a képződött terméket pedig ezt követően 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-indenilidén-3-ecetsavészterré oxidálják. Ezt az utóbbi vegyületet azután izomerizálják, majd hidrolizálják a kívánt vegyület előállítására, vagyis 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzil)-indénből kiindulva 4 műveleti lépésre van szükség, míg a későbbiekben ismertetett találmány szerinti eljárás esetében ugyanebből a vegyületből kiindulva már 2 műveleti lépésben előállítható a kívánt céltermék. A találmány kidolgozásakor célul tűztük ki a technika állása szerint ismert módszerekhez képest egyszerűbb és kevesebb műveleti lépésből álló eljárás kidolgozását 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil-benzilidén)-indén-3--ecetsav előállítására. Azt találtuk, hogy a fentiekben említett célvegyület különösen előnyösen előállítható, ha valamely II általá-5 nos képletű vegyületet — ahol Rj jelentése metiltio- vagy metilszulfinilcsoport — glioxilsavval kondenzálunk, az így kapott III általános képletű vegyületet — ahol Rj jelentése a fenti — savas vagy bázikus közegben izomerizáljuk (a reakció vázlat 1. és 2. lépése), és eztkövető-10 en — ha Rj helyén metiltiocsoportot hordozó II általános képletű vegyületből indultunk ki — a kapott IV képletű vegyületet oxidáljuk (a reakcióvázlat 1., 3. és 4. lépése), oxidálószerként célszerűen hidrogénperoxidot használva. Alternatív módon eljárhatunk azonban úgy 15 is, hogy először az indenilidén-3-ecetsav-származékot oxidáljuk, majd ezt követően izomerizáljuk. A III általános képletű vegyületek, vagyis az 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinil- és -metiltio-benzil)-indenilidén-3-ecetsavak új vegyületek, és felhasználhatók köz-20 benső termékekként 5-fluor-2-metil-l-(4-metilszulfinilbenzilidén)-indén-3-ecetsav előállítására vagy pedig alternatív módon végtermékekként, tekintettel arra, hogy vizsgálataink szerint ezek a vegyületek is gyulladásgátló hatásúak a célvegyülethez hasonlóan. Ugyanakkor 25 ezek a vegyületek a célvegyülethez hasonló célra hasznosíthatók mint gyógyszerkészítmények hatóanyagai. A II általános képletű kiindulási vegyületek a 3 732 292 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, illetve a későbbiekben közölt 1. és 2. 30 referencia-példában ismertetett módon állíthatók elő. 169737 1