169727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolok előállítására
15 169727 16 Elemzés: a C26H3 0 N 2 O3 • HCl képlet alapján (M = = 459,98): számított: Cl: 7,74%; talált: Cl: 7,72%. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek erős kardiovaszkuláris hatással rendelkeznek, és így perifériális, koronális és cerebrális értágítókként alkalmazhatók. Néhány vegyület hipertenzív vagy hipotenzív hatással is rendelkezik. A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi kísérletek eredményei igazolják. A farmakológiai kísérletekhez a vegyületek példák szerint előállított sóinak vizes oldatát használtuk fel. Az akut toxicitás meghatározásához a vegyületeket intravénás úton egereknek adtuk be. Az LDÍO -értékben kifejezett toxicitási adatokat az 1. táblázatban közöljük. A vegyületek szívre kifejtett hatását Trevan módszerével (Quart. J. Pharm. 1—6 [19381]), izolált szív-pitvaron, és LangendorfF módszerével (Pflug Arch. 61, 291 [18951]), izolált nyúlszíven vizsgáltuk. Az izolált pitvaron végzett vizsgálat során a vegyületeknek a pitvar-kontrakció amplitúdójára gyakorolt hatását mértük. A vizsgálat során meghatároztuk az egyes termékek 20%-os amplitúdó-változást előidéző minimális koncentrációját. (A termékeket perfúziós oldat formájában juttattuk a pitvarba.) Az eredményeket az 1. táblázatban tüntettük fel. A találmány szerinti eljárással előállított származékok a 3. és a 17. példa szerint előállított vegyületek kivételével negatív inotróp hatással rendelkeznek, azaz csökkentik a pitvar-kontrakció amplitúdóját. A LangendorfF módszerével végzett farmakológiai vizsgálatok során meghatároztuk a vegyületeknek a szív-kontrakció amplitúdójára, a koronáriás átáramlási teljesítményre és a szívritmusra gyakorolt hatását. Meghatároztuk azt a minimális koncentrációt, amely a fenti paramétereket legalább 20%-kal módosítja. A kapott eredményeket az 1. táblázatban közöljük. A táblázatban a lefelé mutató nyíl a paraméterek csökkenésére, a felfelé mutató nyíl a paraméterek növekedésére utal. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek nagy többségükben 10~6 és 5 X 10 6 g/ml közötti koncentrációban legalább 20%-kal csökkentik a kontrakció amplitúdóját. A 9., 17., 19., 20. és 21. példa szerint előállított vegyületek növelik a koronáriás átáramlási teljesítményt. A femorális artéria átáramlási teljesítményére kifejtett hatást altatott kutyákon vizsgáltuk. A vizsgált vegyületeket intravénás úton 5 percen keresztül perfundáltattuk. A vegyületeket az egéren meghatározott LDÍO -érték 1/10-ének megfelelő dózisban adtuk be az állatoknak. A kísérleti állatokon egyidejűleg vizsgáltuk a fermorális artéria átáramlási teljesítményét, az aorta-nyomást, és a szívritmus változását. A 2. táblázatban e paramétereknek a vegyület beadagolása utáni 30 perc alatt észlelhető maximális változását tüntettük fel. A változást a kiindulási érték %-ában fejeztük ki. A szívritmus változását H. Eyraud módszerével vizsgáltuk (J. Pharmacol. Paris, 4, 19—31 [1973]). A találmány szerinti eljárással előállított összes vegyület legalább egyféle paramétert megváltoztat. A 3., 14. és 11. példa szerint előállított vegyületek az aorta-nyomás és a szívfrekvencia megváltoztatása nélkül fejtenek ki értágitó hatást. Az összehasonlításra jól alkalmazható a perifériás ellenállást jellemző ún. Green-index, //. táblázat példa dózis mg/kg maximális változás 30 perc alatt száma dózis mg/kg femorális aorta teljesítmény nyomás szívritmus í 15 + 5 0 0 3 22,5 + 20 0 + 17 5 9 0 0 -6 6 4 0 0 -22 7 8,5 -7 0 0 8 8,5 + 16 0 + 33 9 17 + 14 0 -14 10 13 + 28 -8 + 32 11 9 + 26 0 + 16 12 2,75 -7 -20 + 14 13 5,5 -6 + 12 + 14 14 2,5 + 12 0 + 19 15 1,5 -11 0 0 16 2,2 -20 0 -6 17 12 + 6 0 + 9 18 15 -8 + 31 + 31 19 1 0 + 10 + 6 20 3,8 0 0 -23 21 5,5 -5 0 0 amely a Hgmm-ben kifejezett aorta-nyomás és a ml/percben kifejezett artériás átfolyási teljesítmény hányadosa. Mindhárom említett termék csökkenti a Green-indexet, 30 azaz lényegében mindhárom termék perifériás értágitó hatással rendelkezik. A 10. és 12. példa szerint előállított vegyületek szintén értágitó hatással rendelkeznek, emellett azonban 35 vérnyomáscsökkentést és tachicardiát idéznek elő. A 13. és 18. példa szerint előállított vegyületek a vérnyomást növelik. A vertebrális artéria átfolyási teljesítményére kifejtett 40 hatást H. Eyraud, M. Dupont és M. Aurousseau módszerével [J. Pharmacol. (Paris) 1, 323—338 (1970)] vizsgáltuk. A termékeket altatott kutyáknak adtuk be intravénás úton, és az adagolás utáni 30. percben vizsgáltuk a vertebrális artéria átfolyási teljesítményét. 45 Az eredmények a percenkénti átlagos paraméterváltozást tükrözik a kezdeti érték %-ában kifejezve. A vegyületeket 10 mg/kg-os dózisban adagoltuk. 50 Az eredményeket a 3. táblázatban közöljük. A táblázatban csak a legaktívabb vegyületek vizsgálata során észlelt eredményeket tüntettük fel. 55 ///. táblázat példa száma állatszám a vertebrális aorta átfolyási teljesítményének átlagos változása í 2 • X4,9 3 5 + 1,8 7 2 + 3,6 20 3 + 3,3 21 3 + 1,7 8
