169727. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolok előállítására
5 169727 6 -hexahidro-indolt mérünk be, majd az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 60 °C-ra melegítjük, ós az elegyhez 20 perc alatt, cseppenként 10,6 g (0,078 mól) frissen desztillált l-klór-2-dietilamino-etánt adagolunk. A reakcióelegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk, majd az alkohol fölöslegét vákuumban 60 °Oon lepároljuk. Az elegyet lehűtjük, a párlási maradékhoz 150 ml vizet adunk, a szuszpenziót keverjük, majd tömény sósavoldattal pH= l-re savanyítjuk. A semleges és savas kémhatású szennyezések eltávolítása érdekében az oldatot 2 X 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázist tömény vizes nátriumkarbonát- vagy ammóniumhidraxid-oldattal pH= 8—9 értékre lúgosltjuk, és a kivált, olajos konzisztenciájú bázist metilónkloriddal kivonjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. Ilyen módon 17,5 g (75%) l-[4'-(ß-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt kapunk. A viszkózus, olajos termék forráspontja 254 °C/0,6 Hgmm; nj£ = 1,5574. Elemzés a C20 H 28 N 2 O 2 képlet alapján (M= 328,44): számított: C: 73,13%, H: 8,58%, N: 8,53%; talált: C: 72,80%, H: 8,84%, N: 8,75%. 2. példa Az 1. példa a) lépésében leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy 15,6 g (0,1 mól) ciklohexanon-2--ecetsavat, 21 g (0,1 mól) 4-(ß-dietilamino-etoxi)-anilint és 250 ml xilolt használunk fel, és a reakcióelegyből 3,6 ml vizet távolítunk el. A reakcióelegyet lehűtés után 100 ml 1 N sósavoldattal extraháljuk. A szerves fázist 2 X 50 ml vízzel mossuk, majd a vizes oldatokat egyesítjük, és nátriumkarbonát-oldattal pH=8 értékre lúgosítjuk. A kivált olajos konzisztenciájú bázist kloroformmal kivonjuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. A párlási maradékot vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. 29 g (88%) l-[4-(ß-dietilamino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt kapunk; fp.: 222—224 °C/0,08 Hgmm, ni°= 1,5515. A termék azonos az 1. példa b) lépésében kapott vegyülettel; a két termék infravörös spektruma megegyezik. Hidrobromid-só előállítása: 12 g, a fentiek szerint előállított bázist 36 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz lassú ütemben 4,15 ml 48%-os kereskedelmi minőségű vizes hidrogénbromid-oldatot adunk. A vizes-alkoholos oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A szilárd párlási maradékot minimális mennyiségű, forrásban lévő alkoholban oldjuk. Az oldatot melegen szűrjük, majd a szürletet lehűtjük, 4 térfogatrész dimetilszulfoxidot adunk hozzá, és éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A kivált hidrogénbromid'SÓt leszűrjük, éterrel mossuk, és tömény kénsav fölött vákuumban szárítjuk. Hozam: 12 g; a fehér, porszerű termék 171 °C-on bomlás közben olvad. Elemzés a C20 H 28 N 2 O 2 képlet alapján (M= 409,36): számított: Br: 19,52%; talált: Br: 19,8%. 3. példa l-[4-(ß-Morfoilno-etoxi>fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indol előállíása. 5 Az 1. példa b) lépésében megadott módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 30 g l-(4-hidroxi-fenil)-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt alkalmazunk, amelyet 5,1 g káliumból és 200 ml terc-butanolból előállított kálium-tere-butilát-oldattal sóvá 10 alakítunk. A sóhoz 22 g 2-morfolino-l-klór-etánt adunk, és a reakcióelegyet 6 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A nyers terméket a korábban ismertetett módon különítjük el. Az elkülönített viszkózus olajat 250 ml aee-15 tonban oldjuk, az oldatot éjszakán át 0 °C-on állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat leszűrjük, acetonnal mossuk, és szárltjuk. 26,9 g (60%) l-[4-(ß-morfolino-etoxi)-fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt kaunk; op.: 96 °C. 20 Elemzés a C20 H 26 N 2 O 3 képlet alapján (M= 342,42): számított: C: 70,15%, H: 7,65%, N: 8,18%; talált: C: 70,20%, H: 7,60%, N: 7,90%. Hidrogénbromid-só előállítása: 25 30 g, a fentiek szerint előállított bázist 300 ml etanolban oldunk, majd az oldathoz keverés közben, 9,9 ml 48%-os vizes hidrogénbromid-oldatot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tároljuk, majd a kivált hidrogénbromid-sót leszűrjük, és 300 ml abszolút 30 etanolból átkristályosítjuk. 35 g (94%) 200—204 °C-on bomlás közben olvadó terméket kapunk. Elemzés a C20 H 26 N 2 O 3 -HBr képlet alapján (M= = 423,34): számított: Br: 18,88%; 35 talált: Br: 18,83%. 4. példa 40 A 2. példában leírt módon járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként 130 g ciklohexanon-2-eeetsavat és 177 g 4-(ß-morfolino-etoxi)-anilint alkalmazunk 400 ml toluol jelenlétében. Az elegyet 29 ml víz leválásáig visszafolyatás közben forraljuk (ez mint-45 egy 8 órát vesz igénybe). A lehűtött reakcióelegyet 420 ml 2 n sósavoldattal extraháljuk, az extraktumot a korábban ismertetett módon meglúgosítjuk, majd a kapott nyers bázist aeetonból átkristályositjuk. 145 g (53%) l-[4-(ß-morfolino-50 -etoxi)-fenil]-2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahidro-indolt kapunk; op.: 96 °C. A termék infravörös spektrum és olvadáspont alapján azonos a 3. példa szerint előállított vegyülettel. 55 Hidroklorid-só előállítása: 30 g, a fentiek szerint előállított bázist 400 ml acetonban oldunk, és az oldatot dimetilszulfoxidos sósavoldattal semlegesítjük. A kivált hidroklorid-sót leszűrjük, acetonnal mossuk, majd 1: 2 térfogatarányú etanol-60 -éter elegyből átkristályosítjuk. 30 g (91%) terméket kapunk; op.: 192 °C (bomlás közben). Elemzés a C20 H 26 N 2 O 3 - HCl képlet alapján (M= = 378,89): számított: Cl: 9,36%; 65 talált: Cl: 9,35%. 3
