169704. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált 1-amino-3-(p-hidroxi-fenoxi) -propán-2-olok előállítására

13 169704 14 etilamino)-3-benziloxi-fenoxi]-2-propanolt állítunk elő. 10 g így kapott vegyületet 100 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,5 g 10%-os palládiumszenet katalizátorként, és a hidrogénezést a számított mennyiségű hidrogén elnyeléséig folytatjuk. A reakciókeveréket szűréssel elválasztjuk, és az oldószert bepároljuk, mire maradékként l-(2-fenil-l,l-dimetiletilamino)-3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-propanolt kapunk. 14. példa f) eljárás Ali. példa szerint előállított 12 g l-amino-3-(pbenziloxi-fenoxi)-2-propanolt 10 g p-klór-benzil-metilétert tartalmazó 100 ml metanolban oldjuk, a kapott oldatot jégfürdőben hűtjük, és lassanként hozzáadunk 10 g nátrium-bór-hidridet. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 1 óra után 200 ml vizet adunk hozzá, és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elválasztva káliumkarbonáton szárítjuk, és a kapott l-[2-(p-klór-fenil)-lmetil-etilamino]-3-(p-benziloxi-fenoxi)-2-propanolt az 1. példa szerint hidrogénezzük. A terméket elkülönítve 1 -[2-(p-tíórfenil-l-metü-eT31arnmo)-3-(p-hidroxifenoxi)]-2-propanolt kapunk. Hidrokloridjának olvadáspontja 122°. A reakció a X általános képletű tautomeren keresztül játszódik le. 15. példa d) eljárás 11,6 g p-benziloxi-fenol, 8,0 g l-(2-fenil-l,l-dimetil-etil)-3-azetidinol, 50 g benzilalkohol és 0,3 g kálium-hidroxid keverékét 6 óra hosszat keverés közben 140°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket lehűlése után 2n sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, és a kapott terméket kloroformmal extraháljuk. A kloroformos fázist szárítva és bepárolva 1 - [(2 -fenil -1,1 -dimetil -etilamino)-3-(p-benziloxifenoxi)-2-propanolt kapunk. A terméket az 1. példa szerint hidrogénezve és elkülönítve, a p-hidroxi-vegyületet kapjuk. 16. példa 2 súly% hatóanyagot tartalmazó szirupot a következő alkotórészekből állítunk elő: l-(2-fenil-2-hidroxi-l -metil-etilamino)-3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-propanolhidroklorid 2,0 g szacharin 0,6 g cukor 30,0 g glicerin 5,0 g ízesítőszer 0,1 g 96%-os etanol 10,0 ml desztillált vízzel feltöltve 100,0 ml-re. A cukrot, szacharint és a hatóanyagot feloldjuk 60 g meleg vízben. Lehűlése után hozzáadjuk a glicerint és az etanolban oldott ízesítőszert, majd a keverék térfogatát vízzel 100 ml-re egészítjük ki. A fenti hatóanyagot más farmakológiailag elfogadható savaddíciós sóval helyettesíthetjük. 17. példa 250 g l-[(2-p-hidroxi-fenil-l,l-dimetü-etilamino)-3-(p-hidroxi-fenoxi)]-2-propanol-hidroklorid, 175,8 g laktóz, 169,7 g burgonyakeményítő és 32 g kolloid kovasav keverékét 10%-os zselatinoldattal nedvesítjük, és 2 mm lyukbőségű szitán granuláljuk. A szárított granulátumhoz hozzáadunk 160 g burgonyakeményítőt, 50 g talkumot és 5 g magnézium-sztearátot, és a kapott keveréket 10 000 tablettává sajtoljuk. 5 Mindegyik tabletta 25 mg hatóanyagot tartalmaz. A • tabletták osztóvágással ellátva kerülnek kereskedelmi forgalomba, hogy 25 mg-tól eltérő adagot lehessen eltörés után bevenni. 10 18. példa 250 g p-hidroxi-benzoesav-l-(hidroxi-terc-butilamir no)-3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-propilészter, 175,9 g laktóz és 25 g polivinilpirrolidon alkoholos oldatának keverékéből granulátumot készítünk. A granulátumot 15 szárítás után 25 g talkummal, 40 g burgonyakeményítővel és 2,50 g magnézium-sztearáttal keverjük össze, és 10 000 darab, mindkét oldalán domború tablettát sajtolunk belőle. A tablettákat előbb sellak 10%-os alkoholos oldatával vonjuk be, majd 45% szacharózt, 20 5% arabmézgát, 4% zselatint és 0,2% színezőanyagot tartalmazó vizes oldattal vonjuk be. Az első öt bevonat után talkumot és porcukrot használunk a tabletták porolására. Végső bevonatként 66%-os cukorszirupot viszünk fel, és a tablettákat széntetraklo-25 ridos 10%-os karnaubaviasz-oldattal fényesítjük. 19. példa 1 g l-Ciklopentilamino-3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-propanol-hidroklorid, 0,8 nátrium-klorid és 0,1 g aszkor-30 binsav keverékét annyi desztillált vízben oldjuk, hogy 100 ml oldatot kapjunk. Ez az oldat ml-enként 10 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatot ampullákba töltjük, és az ampullákat 120°-on 20 percig sterilizáljuk. 35 20. példa g) eljárás 6,2 g 3-(p-benzüoxi-fenoxi)-l-ciklopentilaminopropán-2-on-hidrokloridot feloldunk 100 ml etanol-40 ban, és az oldathoz hozzáadunk 0,5 g palládiumszén katalizátort. A reakciókeveréket a számított mennyiségű hidrogén felvételéig hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a reakciókeveréket szárazra bepároljuk és a maradékot éter és aceton elegyében 45 feloldjuk. A 3-(p-hidroxi-fenoxi)-l-ciklopentil-aminopropán-2-ol hidrokloridját éteres sósavval választjuk le. Olvadáspontja 166°. 21. példa 50 h) eljárás 4,2 g 3-(p-aminofenoxi)-l-ciklopentilamino-propán-2-olt 150 ml vízben, amely 4,1 ml tömény kénsavat tartalmaz, diszpergálunk. Ezután 0-5°-on hozzácsepegtetjük 1,4 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel 55 készült oldatát. A diazóniumsó oldatot 5,5 g kristályos réz-szulfát 75 ml vízzel készült 90°-os oldatának felületére csepegtetjük. Az oldatot tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. A 3-(p-hidroxi-fenoxi)-l-ciklopentil-60 amino-propán-2-ol hidrokloridját sósavas éterrel választjuk le. Olvadáspontja 165°. 22. példa i) eljárás ,65 5 g 3-(p-hidroxi-fenoxi)-2-hidroxi-N-ciklöpentil-7