169703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-2-(2'-metoxi-5'-szofonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin és sói előállítására

169703 7 8 napig 4 C°-on tartjuk, a csapadékot nuccsoljuk, vízzel mossuk, majd szárítjuk. Hozam: 55 g (79%) 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav; op.: 220—222 °C. Az anyag vízből átkristályosítható, olvadáspontja azonban nem változik. „C" lépés: 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav metilészter 48 g (0,22 mól) „B" lépésben előállított 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav és 480 ml metanol elegyéhez keverés közben 22 ml tömény kénsavat csepegtetünk 40 C°-ót meg nem háadó hőmérsékleten, majd az elegyet 8 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, fonón csontszénnel derítjük, és a szűrés után kapott oldatot vákuumban erősen betöményítjük/majd addig csepegtetünk hozzá 10%-os nátrium-karbonát-oldatot, amíg a pH 7-es értéket elérjük. A csapadékos keveréket néhány órán át 4 °C hőmérsékleten tartjuk, majd nuccsoljuk, vízzel mossuk és vákuumban foszfor-pentoxid jelenlétében megszárítjuk. Hozam: 48,2 g (94,5%) nyers 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav-metilészter, melyet 48 ml metanolból átkristályosítva 44,6 g (88%) tiszta észterhez jutunk; op.: 127-128 °C. „D" lépés: l-etil-2-N-(2'-klór-5'-szulfonamido-benT zoü)-aminometil-pirrolidin (II) 43,7 g (0,175 mól) „C" lépésben készített 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav-metüészter és 145 ml absz. etilénglikol keverékéhez 11,6 g (0,17 mól) imidazolt adagolunk, fél órán át keverjük, majd 10 C°-ra hűtjük, 28,8 g (0,225 mól) l-etil-2-aminometilpirrolidin hozzácsepegtetése után az elegyet 8 órán át 95 °C hőmérsékleten keverjük, majd 2 napon át 4 C°-on tartjuk. A csapadékot nuccsoljuk, 50%-os vizes metanollal és, utána vízzel mossuk, és vákuumban foszforpentoxid jelenlétében megszárítjuk. Hozam: 55,1 g (91%) l-etil-2-N-(2'-klór-5'-szulfonamido-benzoü)-amino-metil-pirrolidin (II); op.: 180 °C. Metanolból átkristályosítható, ennek során az olvadáspont nem változik. „E" lépés: l-etil-2-N-(2'-metoxi-5-szulfonamidobenzoil)-aminometil-pirrolidin (I) 1. módszer 2,4 g (0,105 atom) nátriumot 60 ml metanolban oldunk, az oldathoz 10,38 g (0,03 mól) „D" lépésben készített l-etü-2-N-(2'-klór-5 '-szulfonamido-benzoü)aminometil-pirrolidint (II) és 6,3 ml absz. dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 42 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban 40 °C hőmérsékleten szárazra pároljuk. A lepárlási maradékot 150 ml absz. etanollal keverjük, 20%-os sósavas etanollal 5-ös pH eléréséig megsavanyítjuk, 80 ml acetont keverünk hozzá, és 5—6 órán át 4 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot nuccsoljuk, acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott kristályport 160 ml fonó vízben oldjuk, és 12 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, majd másnapig 4 C°-on tartjuk. A kivált csapadékot nuccsoljuk, vízzel mossuk, és vákuumban foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk. Hozam: 7,4 g (71,5%) 1 - etü-2-N-(2'-metoxi-5 '-szulfonamido-benzoil)-aminometilpirrolidin (I); op.: 178 °C. Átkristályosítható etanolból, ennek során azonban olvadáspontja nem változik. 2. módszer 1,38 g (0,06 atom) nátriumot 50 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 3,46 g (0,01 mól) „D" lépésben előállított l-etil-2-N-(2'-klór-5'-szulfonamido-ben-5 zo3)-aminometü-pirrolidint (II), és az elegyet bombacsőben 12 órán át 140 C°-os olajfürdőben hevítjük. Lehűlés és csontszenes derítés után az oldatot vákuumban 40 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 20 ml etanollal átkeverjük, és az előbbi 10 körülmények megtartásával ismét bepároljuk. A lepárlási maradékot 50 ml absz. etanollal elkeverjük, 20%-os etanolos sósavval 5-ös pH eléréséig megsavanyítjuk, és 50 ml aceton hozzáadása után 5—6 órán át 4 C°-on tartjuk, A kivált csapadékot nuccsoljuk, 15 acetonnal mossuk, majd szárítjuk. Az így kapott kristályport 50 ml fonó vízben oldjuk, 4 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá, és másnapig 4 C°-on tartjuk. A csapadékot nuccsoljuk, vízzel mossuk, és vákuumban foszfor-20 pentoxid jelenlétében szárítjuk. Hozam: 2,36 g (69%) 1 - etil-2-N-(2'-metoxi-5 '-szulfonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin (I); op.: 178 °C. 2. példa 25 „A" lépés: 2-klór-5-szulfonamido-benzoiHdorid 23,68 g (0,1 mól) 2-klór-5-szulfonamido-benzoesav és 140 ml tionü-klorid keverékét visszafolyató hűtő alatt 1,5 órán át forraljuk, majd a tiszta oldatot másnapig 4 C°-on hűtjük, nuccsoljuk, benzollal mos-30 suk, és vákuumban, szobahőmérsékleten, foszforpentoxid jelenlétében szárítjuk. Hozam: 22,45 g (88,5%) 2-klór-5-szulfonamido-benzoil-klorid; op.: 141—143 °C. Az anyalúg óvatos bepárlásával még további 3—6% sav-kloridot nyerhetünk. 35 „B" lépés: l-etil-2-N-(2'-klór-5'-szulfonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidiri (II) 1. módszer 40 5,59 g (0,044 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidin és 80 ml víz elegyéhez keverés és jégvízhűtés közben 4-7 °C hőmérsékleten 5,08 g (0,02 mól) „A" lépésben készített 2-klór-5-szulfqnamido-benzoil-kloridot adagolunk, majd az elegyet további 2 órán át 45 ugyanazon hőmérsékleten keverjük, nuccsoljuk, vízzel mossuk és 40 °C hőmérsékleten szárítjuk. Hozam: 6,08 g (87,9%) l-etü-2-N{2'-klór-5'-szulfonamidobenzoil)-aminometil-pirrolidin (II); op.: 178-T 180 °C. Metanolból való átkristályosítás után az olvadáspont 50 180 °C. 2. módszer 1,54 g (0,012 mól) l-etil-2-aminometil-pirrolidin, 1,2 g (0,012 mól) trietil-amin és 50 ml víz elegyéhez 55 keverés és jégvízhűtés közben 4—7 °C hőmérsékleten 2,54 g (0,01 mól) 2-klór-5-szulfonamido-benzoil-kloridot adagolunk, majd a továbbiakban a 2. példa „A" lépésének 1. módszere szerint járunk el. Hozam: 2,90 g (85,6%) l-etil-2-N-(2'-klór-5'-szul-60 fonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin (II); op.: 178 °C. „C" lépés: l-etil-2-N-(2'-metoxi-5'-szulfonamidobenzoil)-aminometil-pirrolidin (I) (Sulpiride) 65 Megegyezik az 1. példa „É" lépésével. 4