169703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-etil-2-(2'-metoxi-5'-szofonamido-benzoil)-aminometil-pirrolidin és sói előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1975. III. 28. (GO-1307) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. VIII. 31. 169703 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 207/08 C 07 C 143/78 Feltalálók: Dr. KOSÁRY Judit vegyész 26%; Dr. KASZTREINER Endre vegyész 20%; Dr. FARKAS Lajos vegyész 9%; Dr. BORVENDÉG János orvos 10%; EGGENHOFER Tamásné gyógyszerész 8%; PAP Veronika technikus 5%; Dr. BALOGH Tibor vegyészmérnök 7%; SOMOGYI György-.vegyészmérnók 6%; Dr. ORBÁN Ernő" gyógyszerész 4%; Dr. KOCZKA Istvánná vegyész 2%; BURSICS Lászlóné vegyész 3%. Budapest Tulajdonos: Gyógyszerkutató Intézet, Budapest Eljárás l-etil-2-(2'-metoxi-5'-szulfonarnido-benzoil)-ariiinometil-pirrolidin és sói előállítására 1 A találmány tárgya új eljárás az I képletű, Sulpiride elnevezésű pszichotrop és gyomorfekély gátló hatású 1 -etil-2-(2'-metoxi-5 '-szulfonamido-benzoü)aminometü-pirrolidin [Arch. Franc. Mai. Appar. Digest 59, 50 (1970); Sem. Hop. 45, 3028 (1969)], 5 valamint e vegyület gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett sóinak előállítására. Az I képletű vegyület, illetőleg sósavas sójának előállítására az irodalomban több eljárás ismeretes. A 153 310 számú magyar szabadalmi leírás szerint 10 az I képletű vegyületet úgy állítják elő, hogy a 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesavat feleslegben vett tionil-kloriddal melegítve a sav-kloridot képzik, és az utóbbit l-etü-2-aminometil-pirrolidinnel kondenzálják. Az I képletű vegyület sósavas sója a reakció- 15 elegyből víz hozzáadására kikristályosodik. A leírás csak az I képletű vegyület sósavas sójának készítését közli, és a hozamra vonatkozólag sem ad tájékoztatást. Ennek az előállítási módnak legfőbb hátránya 20 abban áll, hogy a sav-klorid és az l-etil-2-aminometü-pirrolidin kondenzációja során csak kevés és szennyezett sósavas só kapható, s ennek tisztítása és bázissá alakítása veszteséges. Mindezen hátrányok különösen éles formában jelentkeznek akkor, ha az 25 eljárást nagyobb léptékben kívánják alkalmazni. A 3 342 826 számú, egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint a következőként jutnak az I képletű vegyülethez. Imidazolból és foszgénből száraz benzolbankarbonil-diimidazolt készítenek, majd az imidazol- 30 hidroklorid kiszűrése és az oldat szárazra párlása után kapott maradékot vízmentes tetrahidrofuránban oldva reagáltatják 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesavval. Az így kapott N-(2-metoxi-5-szulfonamido-benzoil)-imidazolt l-etil-2-aminometil-pirrolidinnel reagáltatva kapják az I képletű vegyületet. Hozamra vonatkozó adatot és az I képletű bázis vagy sósavas sójának fizikai állandóit a leírás nem közli. Ennek az előállítási módnak számos hátránya van. Egyrészt mindegyik lépésben száraz oldószereket, sőt első részében (karbonil-diimidazol készítése) száraz nitrogén-atmoszférát kell használni. Másrészt e lépés a rendkívül mérgező foszgént igényli. Harmadsorban az eljárás során két esetben is le kell párolni az oldószereket vákuumban, ami elkerülhetetlen veszteségekhez vezet, tehát a gazdaságosságot rontja. A folyamat mind nedvességre, mind a levegő oxigénjére igen érzékeny, ezért különösen nagyobb tételek készítésére nem alkalmas. A 787 180 számú belga szabadalmi leírás szerint az I képletű vegyületet úgy készítik, hogy előbb l-etil-2-aminometil-pirrolidinból és foszfor-oxi-kloridból piridines oldatban trisz-(l-etil-pirrolidil-2-metil)-foszforamidot hoznak létre, majd ezt 2-metoxi-5-szulfonamido-benzoesawal reagáltatják. Bepárlás után a sósavas sót képzik, ennek tisztítása segítségével nyerik az I képletű vegyületet bázis formájában. Hozam a kiinduló l-etil-2-aminometil-pirrolidinre vonatkoztatva 10,5% a kiinduló anyagúi használt savra pedig 34,5%. Az eljárásnak hátránya elsősorban az alacsony hozam 169703 1