169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 10 (12) D-6- [a- p-(5-metil-izoxazol-3-il-amino-szulfonil)ureidoj-benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, (13) D-6- [o-f3-(3,4-dimetil-izoxazol-5-il-aminoszulfonil)-ureido]]-benzil-karbon-amido ]-penicillánsav, 5 (14) D-6- [o-3-(morfolino-szulfonil)-ureido J -benzilkarbon-amido }penicillánsav, (15) D-6-[a- p-(etoxi-karbonil-hidrazino-szulfonil)üreidoj-tenzfl-karbon-amidoj-penicillánsav, (16) D-6-[a-p-(amino-szulfonil)-ureido]j-benzil- JO karbon-amido ]-penicillánsav, (17) D-6- [a- p-(szulfo>ureidoJ-benzü-karbon-amido]penicillánsav, (18) D-6- {a-(amino-szulfonil-amino)-benzil-karbonamidol-penicillánsav 15 (19) D-6^[c^[l-(dimetíl-amino)-etilidén-aminoszulfon-amidoj-benzü-karbon-amidoj-penicillánsav, v (20) D-6-[a-p-(dietil-merkapto-foszfinil>ureido]|benzü-karbon-amido]-penicillánsav, 20 (21) D-6^[a-|[(l-metil-pirrolidin-2-ilidén)-arninoszulfon-armdoJ-benzü-karbon-amido]-penicillánsav, (22) D-6-[flt-p-(dianilino-foszfinil)-ureido]j-benzilkarbon-amido]-penicillánsav, 25 (23) D-6- [a- p-(anilino-etoxi-foszflnil)-ureido]l-benzilkarbon-arnido ]-penicillánsav, (24) D-6-[a-p-(hidroxi-/etoxi/foszfmil>ureido]lbenzil-karbon-amido]-penicillánsav, (25a) D-7-[a-p-(dietoxi-foszfinil)-ureido]|-benzil- 30 karbon-amido ]-dezacet-oxi-cefalosporánsav, (25b) D- 7- [a- p-(dietoxi-foszfino-tioil)-ureido J-benzilkarbon-amidoj-dezacetoxi-cefalosporánsav, (25c) D-7-[a-p-(difenoxi-foszfinil)-ureido|-benzilkarbon-amido ]-dezacetoxi-cefalosporánsav, 35 (26) D-6- [a- p-(etoxi-karbonil-hidrazino-/etoxi/foszfinil)-ureido]|-benzil-karbon-amido]-penicillánsav, (27) D-6-[a-[etoxi)(N'-fenil-ureido)-foszfinil-amino]benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, 40 (28a) D-7-[a-p<hidroxi-etoxi-foszfinil)-ureido|benzil-karbon-amidoj-dezacetoxi-cefalosporánsav, (28b) D-7-[a-P-(hidroxi-(izobutoxi)-foszfinil)-ureido]|benzil-karbon-amido]-dezacetoxi-cefalosporán- 45 sav, (30) D-6- [a- p-(benzil-amino-szulfonil)-ureido]]-benzilkarbon-amido 1-penicillánsav, (31) D-6-[a-p-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il-metilarnino-szulfonil)-ureidoJ-benzil-karbon-arnido]- 50 penicillánsav, (32a) D-6-[a-p-(benzil-oxi-/etoxi/-foszflnil)-ureido]]benzil-karbon-amido ]-penicillánsav, (32b)D-6-[o-p-(benzil-oxi-/fenil/-foszflnil)-ureido]|benzil-karbon-amido]-penicillánsav, 55 (32c) D-6- [a- p-(dibenzil-oxi-foszfinil)-ureido]]-benzilkarbon-amidoj-penicillánsav, (32d)D-6-[a-p-(benzü-oxi-/etü/-foszfinU)-ureido]|-benzil-karbon-amido]-penicillánsav, (32e) D-6-[a-p-(benzil-oxi-/dietil-amino/-foszfínil)- 60 ureidoJ-benzil-karbon-amido]-penicillánsav, (33a) D-6-[a-p-(hidroxi>/etoxi/-foszfmil>ureido])-benzil-karbon-amido]-penicillánsav, (33b)D-6-[a-p-(hidroxi-/fenü/-foszfínil>ureidolbenzil-karbon-amido]-penicillánsav, 65 (33c) D-6-[a-p-(dihidroxi-foszfinil)-ureido|-benzilkarbön-amido ]-penicillánsav, (33<^D-6^[c^p-(hidroxi-/etil/-foszfinil)-ureido]l-benzilkarbon-amido ]-penicillánsav, (33e) D-6-[o- p-(hidroxi-/dietil-amino/foszfinil> ureido]}-benzil-karbon-amido]-penicillánsavés (34) D-6-[a-p-(3,4-dimetil-l-oxo-3-foszfolén-l-ü> ureidoj-benzil-karbon-amidoj-penicillánsav, a megfelelő cefalosporánsav-származékok és/vagy sóik (beleértve az egy vagy több mól kristályvizet tartalmazókat) és ezeknek a savaknak gyógyászatílag elviselhető észterei. A találmány szerint előállított penicillánsav- és cefalosporánsav-származékok antibiotikus hatása Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusok ellen az alábbi, agáron végzett sorozathígítási kísérlet eredményeiből látható. A vizsgált vegyület 2000/ig/ml koncentrációjú törzsoldatát steril, megfelelő oldószerrel elkészítjük, 6,5 pH-értékű 1/20 mólos steril foszfátpufferral (KH2 P0 4 NaOH) kétszeres hígításokat végzünk. Mindegyik hígítás 1 ml mennyiségét steril Petri-csészékben 19 ml agy-szív infúziós agárhoz adjuk. A megkeményedett felületet beoltjuk a kísérleti organizmusokkal és 24 órán át 37 C°-on inkubáljuk. A vegyület minimális gátló koncentrációját (MIC = minimai inhibitory concetration), vagyis az antibiotikum azon legkisebb koncentrációját, amely a kísérleti organizmus szaporodását tökéletesen gátolja, jug/ml értékben fejezzük ki. A vegyületek MIC-értékeit a táblázatok szemléltetik (a MIC-érték alatt a megfelelő példa számával azonosított vegyület szerepel). A táblázatokban zárójelben feltüntetett MlC-értékeket mikro-sorozathígítási kísérlettel határoztuk meg, amelyet a következőképpen végzünk: a vizsgálandó vegyület (antibiotikum) ismert koncentrációjú törzsoldatának 2 cseppjét steril Pasteurpipettával 9 mélyedéssel ellátott cseppreakciós lap első mélyedésébe cseppentjük. A pipettát fiziológiás NaCl-oldattal háromszor átöblítjük, majd a kísérleti organizmus táptalajos törzsoldatának 2 cseppjét cseppentjük a 8. kivételével mindegyik mélyedésbe. Az első mélyedésben a vizsgálandó vegyület oldata hígítás után az eredeti koncentráció felét tartalmazza. Az első mélyedésben a folyadékot megkeverjük és ebből 2 cseppet teszünk a második mélyedésbe és így tovább a 8. mélyedésig. A vizsgálandó vegyület oldatát tehát geometriai sor szerint hígítjuk. A 9. mélyedés nem tartalmaz antibiotikumot, ez a kísérleti organizmus szaporodásának vakpróbája. A cseppreakciós lapot 18 órán át 30 C°-on vagy 37 C°-on inkubáljuk. A táblázatban A és B vegyületek jelentése a következő: A jelentése D-6- [a- p-(etoxi-/etü/-foszfinil)-ureido]]-benzilkarbon-amidoj-pemcillánsav-nátriumsó. B jelentése: I>6-[a-p-(etoxi-/etil/-foszfinil)-aminoJ-benzikarbon-amidoj-penicillánsav-nátriumsó. 5
