169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 5 6 nil- és kevés szénatomos alkoxi-karbonil-hidrazino(kevés szénatomos)-aBcoxi-foszfÍnil-amino-karbonilcsoport, a megfelelő foszfinil- (vagy foszfinotioil)amino-tiokarbonil-csoportok és a 3,4-dimetil-l-oxo-3-foszfolen-l -il-amino-karbonil-csoport. Az (V) átalános képletű csoport például kevés szénatomos alkoxi-N'-fenilureido-foszfinil-csoport lehet. A (VI) általános képletű csoport lehet például kevés szénatomos alkoxi-szulfonil-amino-karbonil-, anilino-szulfonil-amino-karbonil-, di-(kevés szénatomos)-alküanuno-szulfonü-amino-karbonil-, mono(kevés szénatomos)-alkilamino-szulfonil-amino-karbonil-, kevés szénatomos alkoxi-karbonil-(kevés szénatomos) - alkil - amino - szulf onil - amino - karbonil -, piridilvagy izoxazolil-amino-szulfonil-amino-karbonil-, amely a heterociklusos gyűrűn adott esetben egy vagy több kevés szénatomos alkílcsoporttal szubsztituálva van, benzü-arnino-szulfonil-amino-karbonil-, (5-metil-1,2,4- oxadiazol-3-il)-metilamino-szulfonil-amino-karbonil-, morfolino-szulfonil-amino-karbonil-, kevés s zénatomos alkoxi-karbonil-hidrazino-szulfonil-amino-karbonil-, amino-szulfonil-amino-karbonil- és a szulfo-amino-karbonil-csoport és az alkálifém származékai. A (VII) általános képletű csoport például aminoszulfonil-csoport. A (IX) általános képletű csoport például di-(kevés szénatomos)-alkilamino-(kevés szénatomos)-alkilidénaminoszulfonil- és 1-(kevés szénatomos)-alkilpirrolidin-2-ilidén-aminoszulfonil-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek egy különösen előnyös csoportját azok a vegyületek képezik, amelyekben W jelentése II vagy III általános képletű penicillánsav- vagy cefalosporánsav-csoport, ahol U jelentése valamely -O-E általános képletű csoport, E jelentése hidrogénatom, nátrium-, kálium- vagy ammóniumion, vagy valamely gyógyászatilag elviselhető (XA) képletű észtercsoport, V jelentése acetoxi-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tio-, piridil- vagy azidocsoport, és Y jelentése a -CO-NH—S03M' csoport -ebben a csoportban M' hidrogénatomot vagy gyógyászatilag elviselhető sóképző kationt, így alkálifém(előnyösen nátrium-) atomot jelent — vagy az —SO2 \ z2 ' :» NH2 vagy a C-NH-PC csoport, ebben a II II OM 1 X , 0 csoportban X oxigén- vagy kénatomot, Z2' hidroxilcsoportot, —OM1 -csoportot, kevés szénatomos alkoxi-, fenoxi-, di-(kevés szénatomos)-alkil-amino-, fenik vagy kevés szénatomos alkilcsoportot jelent. Az (I) általános képletű vegyületek a szerkezetileg hasonló penicillinek és cefalosporinok előállításához használatos ismert módszerek alkalmazásával állíthatók elő, kiindulási anyagokként például 6-(a-aminofenü-acetamido)-penicillánsavat (ampicillint), 7-(aamino-fenilacet-amido)-cefalosporánsavat (cefaloglicint), 7-(a-amino-fenilacetamido) dezacetoxi-cefalosporánsavat (cefalexint) és ezen cafelosporinok más módon szubsztituált (3) metilszármazékait alkalmazva. Ezek a kiindulási anyagok az irodalomból nagy számban ismeretes és a kereskedelemben kapható antibiotikumok, amelyek az irodalomban leírt módszerekkel előállíthatók [3 157 640, 3 140 282, 2 985 648,3 487 073, 3 520 876 és 3 576 855 számú amerikai egyesült államokbeli, 1 082 427, 1 199 186 és 1 270 633 számú nagy-britanniai szabadalmi leírások, 2 029 195,1 945 607 és 2 163 279 számú német 5 szövetségi köztársaságbeli közzétételi iratok, 67/5627 és 69/07577 számú dél-afrikai és 726 568, 726 765 és 777 262 számú belga szabadalmi leírások]. Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy valamely (X) általános képletű vegyületet — 10 ebben a képletben Y1 jelentése hidrogénatom, alkálifématom vagy szililcsoport, így tri-(kevés szénatombs)-alkil: szihl- vagy trifenil-szilil-csoport és W jelentése valamely (XI) vagy (XII) általános kép-15 létű csoport, ezekben a csoportokban U'jelentése imidocsoport vagy valamely —OE' csoport, ahol E' észterképző védőcsoport, előnyösen a reakció után (például hidrolízissel, hidrogénezéssel vagy valamely bázisos vagy nukleofil reagenssel végzett 20 szubsztitúciós reakcióval) könnyen eltávolítható és a reakció lefolyását nem zavaró védőcsoport, és V jelentése a V szimbólumra már megadott, azzal a kikötéssel, hogy a V definíciójának keretén belül azok a csoportok, amelyek a reakciókörül-25 menyek között reagálhatnak vagy befolyásolhatók, megfelelően védve vannak (például észterezéssel vagy acilezéssel) — a) valamely (XIII) általános képletű vegyülettel (ebben a vegyületben X, R, Z1 és Z 2 jelentése a 30 már ismertetett), inert szerves oldószerben, —30— +30 °C hőmérséklet-tartományban, előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk, majd adott esetben az E' védőcsoportot és az előállított vegyületben esetleg jelenlevő más védő-35 csoportokat eltávolítjuk, vagy b) valamely (XIV) általános képletű vegyülettel (ebben a vegyületben Z3' jelentése azonos Z 3 fenti jelentésével, de szabad hidroxilcsoport helyett védett hidroxilcsoportot tartalmaz, és X jelentése 40 a már ismerteteti) inert szerves oldószerben, 0 °C alatti, előnyösen -(40-80) °C hőmérsékleten és előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet valamely (XV) általános képletű vegyülettel 25 °C alatti 45 hőmérsékleten, előnyösen —(40—80) °C hőmérsékleten, adott esetben savelvonó szer, így valamely szerves bázis jelenlétében és előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk és adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávo-50 lítjuk, vagy c) valamely (XVI) általános képletű vegyülettel (ebben a vegyületben X jelentése a már megadott) inert szerves oldószerben, 0 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen —(40-80) °C hőmérsékleten és 55 előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk, majd az így kapott vegyületet valamely (XVII) általános képletű vegyülettel 25 °C alatti hőmérsékleten, előnyösen —(40—80) °C hőmérsékleten, adott esetben savelvonó szer, így vala-60 mely szerves bázis (például piridin) jelenlétében, előnyösen vízmentes körülmények között reagáltatjuk és adott esetben az előállított termékről a védőcsoportot (-csoportokat) eltávolítjuk, vagy d) valamely (XVIII) általános képletű vegyülettel 65 (ebben a képletben Z6 és Z 3 jelentése a már 3
