169700. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 6-(alfa-amino-alfa-fenil-acetil-amino) -2,2-dimetil-penám-3-karbonsav és 7-(alfa-amino-alfa -fenil-acetilamino- (3-metil-cef-3-ém-4-karbonsav-származékok előállítására
169700 37 38 5.4 és 5,22 (sz) együtt 3H, kb. 6,7 (széles abszorpció centruma), kb. 7,35 (5H), 8,85 (d, kb. 0,8H). 19. példa D - 6 - [a- [ (1 - dimetilamino) - etilidénamino- szulf on -amidoj-benzii-karbon-amidoj-penicillánsav-nátriumsó 3,5 g (10 mmól) D(—)ampicillin 15 ml diklórmetánnal készített szuszpenziójához 2,5 ml N,0-bisz (trimetil-szilii)-acetamidot adunk. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg tiszta oldatot kapunk. Ekkor 9,8 ml száraz piridint adunk a reakcióelegyhez és az oldatot jégfürdő segítségével kb. 3 C°-ra lehűtjük. R. Graf és társai eljárása szerint (1 144 718 számú német közzétételi irat) klórszulfonil-izocianátból és N,N-dimetil-acetamidból készített 1,84 g (kb. 10 mmól) N^Í-dimetil-N'-klórszulfonilacetamidint [CH3) 2 N-C(CH 3 )=N-S0 2 C1] lOdiklórmetánban 0—5 C°-on a reakciókéverékhez csepegtetünk. A reakcióelegyet 0 C°-on 60 percig, majd szobahőmérsékleten 60 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk,'a vizes fázist 7,0 pH-értéken dietil-éterrel kétszer mossuk és a visszamaradó vizes fázist 3,5 pH-értékre megsavanyítva dietiléter-etilacetát 1:1 keverékével egyszer extraháljuk. Mivel a célterméket nem tökéletesen vontuk ki, a vizes fázis további extrahálása válik szükségessé, amit 2,5 pH-értéken, etilacetát-dietiléter keverékével egyszer és etil-acetáttal háromszor végezzük. Az 5 extraktumot egyesítjük, nátrium-kloriddal telített hideg vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, aktívszénnel kezeljük stb. Az így kapott, csaknem színtelen oldatot vákuumban bizonyos mértékig koncentráljuk és a szokott módon nátrium-a-etilkapronáttal kezeljük. A kitermelés 3,0 g (55%), színtelen, csaknem tiszta, szilárd termék. IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3550, ±3300, 1770, 1675,1605,1570, ±1505,1495,1130. PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, ő-értékek ppm-ben, DSS standard) 1,44 és 1,56 (6H), 2,33 (sz, 3H), 2,87 és 3,02 (Ő) = 9,2 cps, 6H), 3,93 (sz, 1H), kb. 5,4 (multiple«, JS6« 4,0 cps) és 5,22 (d, J * 9,5 cps) együtt 3H,' kb. 7,4 (multiple«) és 7,05 (d, J « f 9,7 cps) együtt kb. 6H, 8,9 (d, J * 7,5 cps, kb. 0,9H). 20. példa D - 6 - [a - P -(biszetiltio) - foszfinil) -ureido ] - benzil -karbon-amidoj-penicilláhsav 2,0 g (kb. 20 mmól) foszgént 30 ml toluolban vízmentes körülmények között —70 C°-ra lehűtünk, majd egyidejűleg és cseppenként 4 g piridin 25 ml száraz toluollal készített oldatát és 3,7 g (20 mmól) biszetUtio-foszfinil-amid [(C2 H s S) 2 P(0)NH 2 ] 30 ml száraz diklór-metánnal készített oldatát kb. —70 C°-on hozzáadjuk. Az egyidejű adagolást befejezve a reakciókeverék belső hőmérsékletét fokozatosan és lassan kb. —10 C°-ra emeljük, majd a lombikot jeges vízfürdőbe helyezzük és még 90 percig keverjük. Az így kapott oldatot, amely a nyers biszetiltio-foszfinilizocianátot [(C2 H s S) 2 (0)NCO] tartalmazza, vákuumban kb. 35 ml térfogatra koncentráljuk, majd térfogatát száraz toluollal kb. 50 ml-re kiegészítjük. Ezt az oldatot 10 C °-on 3,5 g (10 mmól) D(-)ampicillinből, 2.5 ml N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamidból és 25 ml száraz diklór-metánból a szokott módon készített oldathoz csepegtetjük. A reakciókeveréket 10 C°-on még 30 percig keverjük, majd 7,0 pH-értéken etilacetát és jéghidegen telített vizes nátrium-klorid-oldat 5- erélyes kevert oldatába-öntjük. A fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk és a vizes fázist 7,0 pH-értéken etil-acetáttal ismételten mossuk. A visszamaradó vizes fázisból a célterméket tökéletesen és szelektíven kivonjuk a következő extrakciókkal: di-10 etil-éterrel 4,5 pH-értéken, dietiléter-etilacetát 9:1 keverékével 4,0 pH-értéken, ugyanezen oldószerek 1:1 keverékével 3,7 pH-értéken és végül etil-acetáttal magában 3,5 pH-értéken. Az extraktumokat egyesít-' jük, hidegen telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos-15 suk, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szívatással szűrjük, vákuumban kb. 15 ml-re betöményítjük és dietil-étert hozzáadva rázzuk, amíg csapadék jelenik meg. A csapadékot szívatással szűrjük, hideg dietil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk.' A kiter-20 melés 1,5 g (26,5%) tiszta, színtelen céltermék. A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük és a szokott módon nátrium-a-etilkapronáttal kezeljük. A céltermék penicillin nátriumsójának súlya 1,2 g (kb. 20%). 25 IR (KBr-korong, cm-1 ): ±3500, ±2600, ±3220, ±3270-3340, ±1780, kb. 1650-1720 (igen intenzív abszorpciós terület), ±1520 (igen intenzív), 1455, 1375, 1305, 1270, 1160-1235, 1135, 1050, 900, 740 és 700. 30 PMR (d6 -DMSO, 60 Mc, Ő-értékek ppm-ben, DSS standard): 1,3 (két csaknem egybeeső triplett, J« 7,2 cps), 1,42 és 1,56 együtt 12H, kb. 2,45-3,3 (kiterjedt multiplettek, 4H), 4,21 (sz, 1H), kb. 5,45 (multiplett, J 5 6 « 4,0 cps) és 5,25 (d) együtt 3H, kb. 35 7,3 és 7,5 (d) együtt kb. 6H, 9,15 (d, kb. 0,8H). 21. példa D - 6 - [a -1( 1 - metil) - pirrolidin - 2 - il-idén-amino-szulfonamido| -benzil -karbon-amidoj-penicillánsav-nátri -40 umsó 7 g (20 mmól D(—)ampicillin és 4,8 ml N,0-bisz (trimetil-szilil)-acetamid 20 ml diklór-metánnal a szokásos módon készített oldatát 0 C°-on 3,8 g (19,4 mmól) l-metil-2-klórszulfonil-amino-püTolidin [1-me-45 til-pirrolidonból (20 mmól) és klórszulfonil-izocianátból (20 mmól) készítve] 20 ml piridin és 20 ml diklór-metán keverékével készített vörös színű oldatához csepegtetjük. Az adagolás ideje alatt a reakciókeverék színe mélyebb lesz. Az adagolás befejezése 50 után a reakciókeveréket 0 C°-on még 30 percig és szobahőmérsékleten 60 percig keverjük. Ezután a keveréket 7,0 pH-értékű jeges vízbe öntjük, a fázisokat szétválasztjuk, a szerves fázist eldobjuk, és a vizes fázist dietil-éterrel ismételten mossuk. A visszamaradó 55 vizes fázist 3,6 pH-értéken etil-acetáttal tízszer extraháljuk, az egyesített extraktumokat kevés telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, aktívszénnel kezeljük, vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban kb. 100 ml térfogatra betömé-60 nyitjuk. Ezután nátrium^-etilkapronát tömény oldatát adjuk a koncentrált szűrlethez, az így kapott szilárd csapadékot kiszűrjük, hideg etil-acetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. A kitermelés 0,09 g (kb. 73%) színtelen term4k, amely 1 mól penicillinre 1 65 mól etil-acetátot tartalmaz. 19
