169686. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új 1-etil-3-a-(m-hidroxi-fenil)-1,2,3,a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolin és sói előállítására

169686 lapjain megjelent közleményében ismertet ilyen vegyület előállítására irányuló kísérletet. Ez a közlemény olyan vegyületek előállítását írja le, amelyek az akkor divatos számozási rendszer szerint 10-fenil-dekahidroizokinolinok voltak. A szerző azonban azt a követkéz- 5 tetést vonta le, hogy a (IX jelzésű) vegyület cisz-konfígurációjú és (5. lábjegyzet) fájdalomcsillapító hatása csekély. Maga a szintézis fáradságos és nem mentes a kétértelműségtől. Sugimoto és munkatársai a J. Pharm. Soc. Japan, 75, 177 (1955), C. A. 1956 10 1814-ben 8- vagy 10-alkilezett dekahidrokinolinok szintézisét írják le. Az említett közlemény a jelenleg l-metil-3a-(m-hidroxi-fenil)-l,2,3,3a,4,5,6,7,7a,8-dekahidroizokinolinnak nevezett 10-(m-hidroxi-fenii)-3-metil-izokinolin morfin részszerkezetre is rámutat, 15 anélkül azonban, hogy annak szintézisét ismertetné. Ténylegesen e szerzők nem írják le a dekahidroxikinolin analógok előállítását. Az 1974. január 19-én megjelent 802 577 lajstromszámú belga szabadalmi leírás általános módszert 20 ismertet N-helyettesített 3a-fenil-dekahidroizokinolinok előállítására, és különösen a 3a-fenil-, 3a-(m-metoxi-fenil)- és 3a-(m-hidroxi-fenil)-l-metil-dekahidroizokinolinokat, a 3a-(m-metoxi-fenil)- és 3a(m-hidroxi-fenil)-l-fenetil-dekahidroizokinolinokat, valamint 25 az 1 -ciklohexil-metil-3a-fenil-dekahidroizokinolinokat írja le. Jóllehet ez a szabadalmi leírás számos N-alkil-3a-helyettesített-fenil-dekahidroizokinolin vegyületet említ meg általánosságban, csupán a 3a-(m-metoxifenil)- és a 3a-(m-hidroxi-fenil)-l-metil-dekahidroizo- 30 kinolin előállítását írja le. Ezek a vegyületek fájdalomcsillapító tulajdonságúak, de nem ópiát-antagonisták. A fent ismertetett előzmények után váratlan és meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek mint ópiát- 35 agonista és antagonista hatással egyaránt rendelkezők, különösen értékesek és jól alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyület az I képlettel írható le. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy a II 40 képletű vegyületet valamely etil-halogeniddel reagáltatjuk. A találmány oltalmi körébe tartozik a fent említett bázisok nem-toxikus savakkal alkotott, gyógyászatilag elfogadható savanyú addíciós sóinak előállítása is. 45 A találmány szerinti I általános képlet amin bázisok gyógyászatilag elfogadható sóit nem-toxikus savakkal, így szervetlen savakkal, például sósavval, salétromsavval, foszforsawal, kénsawal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, salétromossawal vagy fősz- 50 fonsawal, valamint nem-toxikus szerves savakkal, így például alifás mono- és dikarbonsavakkal, fenil-helyettesített-alkánsavakkal, hidroxi-alkánsavakkal és alkándisavakkal, aromás savakkal vagy alifás és aromás szulfonsavakkal állíthatjuk elő. Ilyen gyógyászatilag 55 elfogadható sók például a szulfát, piro-szulfát, hidrogén-szulfát, szulfit, hidrogén-szulfit, nitrát, foszfát, mono-hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, fluorid, acetát, Propionat, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izo- 60 butirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, tereftalát, benzol-szulfo- 65 nátok, toluol-szulfonát, klór-benzol-szulfonát, xilolszulfonát, fenü-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktat, j3-hidroxi-biturát, glikolát, malát, tartarát, metán-szulfonát, propán-szulfonát, naftalin-1-szulfonát vagy naftalin-2-szulfonát sók. A két hídfő-helyettesítő, a meta-helyettesített fenilgyök a 3a-helyzetben és a hidrogénatom a 7a-helyzetben, egymáshoz képest cisz- vagy transz-viszonyban egyaránt lehetnek, tehát a két helyettesítő elhelyezkedhet a dekahidro-izokinolin-gyűrűrendszer ugyanazon „oldalán" (cisz) vagy ellentétes „oldalán" (transz). Emellett mind a 3a, mind pedig a 7a szénatom asszimmetriás, aminek következtében minden vegyületben 4 optikai izomer jön létre, amelyek cisz-dl és transz-dl-párokként jelölt alakokban jelentkeznek. Az I általános képlet ennek megfelelően magában foglalja mind az optikai izomereket, a cisz-dl és transz-dl racemátokat, mind pedig ezek egyedi enantiomorf alakjait, és a szerkezeti izomereket. Megjegyezzük, hogy — amennyire az eddig előttünk ismeretes — valamennyi egyedi izomer és izomerelegy alkalmazható fájdalomcsillapítóként vagy fájdalomcsillapító antagonistaként, jóllehet az egyes egyedi izomerek vagy racemátok fájdalomcsillapító vagy fájdalomcsillapító gátló között mennyiségileg nagy különbségek lehetnek. Vizsgálataink során az I általános képletű vegyületek közül a transz-konfigurációjuakat, azaz a transz-dl racém párt és az egyedi transz-izomereket, így például a transz-1-vegyületeket találtuk előnyösebbeknek. A II képletű vegyület előállítását az 1. példa szemlélteti. 1. példa 368 g 2-(/3-ciano-etil)-2-(m-metoxi-fenil)-ciklohexanonból, 2000 ml jégecetből, 850 ml 12 N vizes sósavoldatból és 850 ml vízből keveréket készítünk. E keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával kb. 19 órán át melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük. Most annyi jeget és vizet adunk a rendszerhez, hogy annak térfogata közelítőleg 11 liter legyen. Ezt a keveréket kb. 30 percig keverjük, amikor is 2-(jß-karboxi-etil)-2- (m-metoxi-fenil)-ciklohexanonból álló csapadék keletkezik. A felülúszó réteget centrifugálással eltávolítjuk, és a csapadékot gyűjtjük, vízzel alaposan kimossuk, majd szárítjuk. 280 g 2-(j3-karboxi-etil)-2-(m-metoxi-fenil)-ciklohexanont kapunk, amely a vízből végrehajtott átkristályosítás után 143—144C°-on olvad. Az így kapott 2-(/3-karboxi-etil)-2-(m-metoxi-fenii)ciklohexanból kb. 225 g-ot elkeverjük 125 g trietilaminnal és kb. 20 g nátrium-szulfáttal. A keverékhez cseppenként hozzáadjuk 99 g klórhangyasav-etilészter 3250 ml vízmentes éterben készített oldatát, és ily módon a karboxi-etil-csoportot savanhidriddé alakítjuk át. A reakciókeveréket kb. 1 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten keverjük, és ezen a hőmérsékleten cseppenként adjuk hozzá 89 g nátrium-azid 35 ml vízben készített oldatát. Az adagolás befejezte után a reakciókeveréket 0 C°-on még további 2 órán át keverjük, majd elválasztjuk a szerves réteget. A reakcióban keletkezett 2-(/3-azido-formü-etil)-2-(mmetoxi-fenil)-ciklohexanont az éter vákuumban végrehajtott lepárlása után olaj alakjában kapjuk meg. Ezt a visszamaradt olajat 3,5 liter benzolban oldjuk, és az 2