169667. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alfa-6-dezoxi- tetraciklin előállítására

MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Bejelentés napja: 1974. VII. 24. (Cl-1494) Közzététel napja: 1976. VIII. 28. Megjelent: 1977. IX. 30. 169667 Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/19 Feltalálók: BODNÁR János vegyészmérnök Budapest, 40%; LUGOSI György vegyészmérnök Felsőgöd, 20%; NAGY Lajos György vegyészmérnök, 18%; SZŐKE Sándor vegyészmérnök, 12%; PÁLINKÁS János vegyészmérnök, 10%; Budapest Tulajdonos: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt, Budapest Eljárás a-6-dezoxi-tetraciklin előállítására 1 Találmányunk a-6-dezoxi-tetraciklin sztereoszelektív előállítási eljárásra vonatkozik. Az a-6-dezoxi-tetraciklinek, különösen az a-6-dezoxi-oxitetraciklin ismert kemoterápiás szer. E vegyület a 3 200 149 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint 6-dezoxi-6-demetil-6-metilénoxit.etraciklinből palládiumszén-katalizátor jelenlétében végrehajtott katalitikus hidrogénezéssel állítható elő. A hidrogénezés után gyenge kitermeléssel a- és 0-6-dezoxi-oxitetraciklin keverékét kapják, melyből a gyógyászatilag hatásos a-izomert frakcionált kristályosítással választják el. Az eljárás hátránya, hogy a kívánt a-izomert igen alacsony termeléssel nyerik. A 2 131 944 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat szerint 6-dezoxi-6-demetil-6-metilén-lla-klór-oxitetraciklin komplex sóját vagy molekulavegyületét palládium vagy platina katalizátor és hidrazin jelenlétében redukálják. A kapott termék mindössze néhány % a-6-dezoxi-tetraciklint "tartalmaz és nagy mennyiségű epimervegyülettel valamintegyéb melléktermékkel szennyezett. A2 131 945 sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat nagy tisztaságú a-6-dezoxi-tetra-ciklin előállítására vonatkozik az a-6-dezoxi-tetraciklinen kívül 6-epimert valamint melléktermékeket és lebemlási termékeket tartalmazó keverékből többlépéses bonyolult szétválasztási művelettel. A találmányunk szerinti eljárással a későbbiekben meghatározott speciális katalizátor segítségével közvetlenül nagy tisztaságú, 6-épimer-vegyületet csak kis mennyiségben tartalmazó a-6-dezoxi-tetraciklinhez jutunk, így a bonyolult, veszteségekkel és többletköltséggel járó szétválasztási műveletet kiküszöböljük. A 156 925 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás 5 szerint a nemesfém-katalizátort felhasználás előtt 15—20 perces kontaktidővel kénvegyületekkel mérgezik és így 60%-os kitermeléssel jutnak 4:1 arányú o-és 0-6-dezoxi-oxitetraciklin-keverékhez. Az eljárás hátránya, hogy nagy mennyiségű nemesfém felhasználó lására van szükség, a mérgezés művelete rendkívül nehezen szabályozható és a nem kívánt /3-izomer tekintélyes mennyiségben keletkezik. Ismeretes továbbá, hogy a szokásos módon készített palládiumszén-katalizátor csak megfelelő mérgezés 15 után alkalmazható szelektív hidrogénezésre. Mérgező, illetve inhibeáló szerként szervetlen sók, ásványi savak, kén- és foszforvegyületek, valamint fémek alkalmazását javasolják az irodalomban. (M. Freifelder Practical Catalytic Hydrogenation, Wiley-Inters-20 chience New-York 1971). Találmányunk célkitűzése a 6-dezoxi-tetraciklinek kívánt izomerjét sztereoszelektív úton, a katalizátor mérgezése nélkül biztosító eljárás kidolgozása. Találmányunk alapja az a felismerés, hogy túlnyo-25 mórészt ultramikropórusos aktív szénen a palládium komplex sói irreverzibilisen adszorbeálódnak és az adszorpciós réteg megbontása nélkül, savas közegben végzett előhidrogénezés során olyan katalizátort kapunk, amely egyrészt sztérikus okokból, másrészt az 30 ioncserélő csoportok nagy adszorptív ereje miatt a 169667 1