169631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(hidroxi-fenil)- 1,4-bisz- (gyűrűs amino)- pirido (3,4-d) piridazin-származékok előállítására
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS A bejelentés napja: 1975. III. 24. (TA—1349) Japán elsőbbsége: 1974. III. 25. (33679/74) Közzététel napja: 1976. VI. 28. Megjelent: 1977. X. 31. 169631 Nemzetközi osztályozás: C 07 D 471/04 Feltalálók: Yurugi Shojiro, vegyész, Kyoto Kikuchi Shintaro, gyógyszerész, Hyogo, Japán Tulajdonos: Takeda Chemical Industries, Ltd. Osaka, Japán Eljárás 7(4-hidroxi-fenil)-l,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d] piridazin-származékok előállítására i A találmány tárgya eljárás új 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4--bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Közelebbről a találmány az új, I általános képletű 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido- 5 [3,4-d]piridazin-származékok — ahol R1 hidrogénatomot vagy 1—2 szénatomos alkilcsoportot jelent, és R2 jelentése 5—6 tagú telített, egy nitrogénatomot vagy egy nitrogén- és egy oxigénatomot tartalmazó hete- 10 rociklusos csoport, amely adott esetben rövidszénláncú alkilcsoporttal lehet helyettesítve —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására vonatkozik. Ezek a vegyületek kiváló diuretikumok. Mindezidáig már számos vizelethajtót szintetizáltak, 15 és néhányat a gyakorlatban is alkalmaztak. Az ismert diuretikumok jellegzetes példáiként megemlíthetjük a klór-tiazid-származékokat, az acetolamidot, Triamterene-t, Trifrocine-t, és a Furosemide-t [lásd: „Handbuch der experimentellen Pharmakologie", 24. 20 kötet, 195—405. és 494—529. o.; „Drugs of Choice 1974—1975", 76—88. o.; „Handbook of Pharmacology", 5. kiadás, 177—195. o.; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 167, 194—206; és Journal of Medicinal Chemistry, 10, 428—431 25 (1967)]. Az ismert diuretikumok azonban nem tekinthetők gyógyászati szempontból teljesen kielégítőnek olyan hátrányos tulajdonságaik miatt, mint a kálium és nátrium kiválasztásának promotálása, hosszantartó szedés 30 esetén mellékhatások okozása (például a vércukor- és húgysav-szintjének megemelése), meglehetősen alacsony diuretikus aktivitás, és meglehetősen magas toxicitás. Azt találtuk, hogy az I általános képletű 7-(4-hidroxi-fenil)-1,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazinszármazékok, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik a fenti mellékhatásoktól nagyrészt mentes, tökéletesített diuretikumok. A fentiek alapján a találmány tárgya eljárás az új, I általános képletű 7-(4-hidroxi-fenil)-l,4-bisz-(gyűrűs amino)-pirido[3,4-d]piridazin-származékok — ahol R1 és R2 jelentése a fenti —, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására. Az I általános képletű R^el jelölt helyettesítő például lehet metil- vagy etilcsoport. Az R2-vel jelölt heterociklusos csoport közelebbről piperidino- vagy morfolinocsoport, ahol a gyűrűs csoport adott esetben rövidszénláncú alkilcsoportokkal, például az R1 jelentésénél közelebbről megnevezett alkilcsoportokkal helyettesítve lehet. Példaként a 2-metil-morfolinocsoportot említhetjük. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóin megfelelő kationokkal, például nátriummal vagy káliummal alkotott, nem mérgező sóikat értjük. Előfordulnak olyan esetek is, melyekben az I általános képletű vegyület különböző szervetlen savakkal, például kénsavval, sósavval, salétromsavval és foszforsavval alkot megfelelő savaddíciós sókat, hasonlóan savaddíciós sókat alkothat különböző szerves savakkal, például a borkősavval, almasavval vagy trifluorecetsavval is. 169631 1
