169609. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 2- (1,8- naftiridin-2-il)-3-(1-piperazinil-karboniloxi)- 1-izoindolinon származékok előállítására

3 169609 4 resztül — ebben a képletben Y és Z a fenti jelentésűek — állíthatjuk elő. Általában az V általános képletű 2-amino-naftiridin és a VI általános képletű anhidrid reakcióját szerves oldószerben, például ecetsavban, dimetilformamidbari, 5 acetonitrilben vagy difeniléterben melegítéssel hajtjuk végre. A VII általános képletű vegyületnek IV általános képletű vegyületté történő eiklizációját vagy acetilkloriddal ecetsavban vagy ecetsavanhidriddel való melegítéssel, 10 vagy kondenzálószerrel, például N,N'-diciklohexil-karbodiimiddel dimetiiformamiäban 20 C° körüli hőmérsékleten végezhetjük. A találmány szerint azokat az I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0 vagy 1, és 15 R a fent megadott jelentésű, úgy is előállíthatjuk, hogy egy VIII általános képletű piperazint — ebben a képletben n értéke 0 vagy 1, és R a fenti jelentésű — egy IX általános képletű vegyes karbonáttal — ebben a képletben Y és Z a fenti jelentésűek, és Ar adott esetben 1—4 20 szénátomos alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent — reagáltatunk. A reakciót általában vízmentes szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy dimetilformamidban 20 C° körüli hőmérsékleten végezhetjük. 25 A VIII általános képletű vegyületet, amelynek képletében n értéke 1, és R metilcsoportot jelent, és dihidrokloridját úgy állíthatjuk elő, hogy (4-metil-l-piperazinil)-karbonsav-terc-butilésztert 4-nitro-perbenzoesavval vízmentes kloroformban 40 C° alatti hőmérsékletén oxi- 30 dalunk, majd a terc-butiloxikarbonil-esoportot az 1--metil-4-(terc-butiloxikarbonil)-piperazin-l-oxid-hidroklorid etanolos közegben hidrogénklorid jelenlétében történő visszafolyatással való forralásával hidrogénatommal helyettesítjük. A többi VIII általános képletű 35 vegyületet analóg módón állíthatjuk elő. A IX általános képletű vegyes karbonátokat egy X általános képletű klórformiát — ebben a képletben Ar a fenti jelentésű — és egy III általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő. 40 A reakciót általában bázisos szerves oldószerben, például piridinben, 0 és 20 C° között végezhetjük. Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például desztillálással, kristalyo- 45 sítással, kromatografálással, vagy kémiai módszerekkel, például sóképzéssel, a só kristályosításával, majd alkalikus közegben történő megbontásával tisztíthatjuk. Ezeknél a műveleteknél a só anionjának tulajdonságai közömbösek, az egyetlen követelmény, hogy a só jól 50 meghatározott, és könnyen kristályosítható legyen. A találmány szerint előállított új vegyületeket savakkal savaddiciós sóikká alakíthatjuk. A savaddiciós sók előállítására a termékeket megfelelő oldószerben reagáltatjuk az alkalmas savval; oldószerként például alkoholt, étert, ketont vagy klórozott szénhidrogént használhatunk; a képződött sót besűrítés után leválasztva szűréssel vagy dékahtálássál különíthetjük el. A találmány szerint előállított üj vegyülétekiiék és savaddiciós sóiknak értékes farmakológiai tülájaönságaik vannak, különösen hatásosak, mirií írárikvillánsok és görcsoldók. Állatkísérletekben — egereken — hatásosnak bizonyultak 0,1—100 mg/kg perorális adagban, különösen a következő vizsgálatok szerint: — elektromos áramütés hatásának vizsgálata Tedeschi és munkatársai módszere szerint [J. Pharmacol. 125, 28 (1959)]; — pentetrazol-görcs vizsgálata Everett és Richards módszere szeint [J. Pharmacol. 81, 402 (1944)]; — maximális elektrosokk vizsgálata Swinyard és munkatársai szerint [J. Pharmacol. 106, 319 (1952)], és — helyváltoztatási aktivitás vizsgálata Courvoisier [Congres des Médecins Aliénistes et Neurologistes, Tours, 1959. június 8—13] és Julou módszere szerint [Bull. Soc. Pharm, de Lille, 2,1 (1967. január)]. A vegyületeknek gyenge toxicitásuk van, az 50%-os letalis adag (LD50) egereken általában 300 mg/kg perorális adag fölött van. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek és savaddiciós sóik, amelyek képletében Y hidrogén- vagy halogénatomot vagy ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent, Z hidrogénatomot jelent, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, előnyösen metilcsoportot, 3—4 szénatomos alkenil-, 3—4 szénatomos alkinil- vagy 1—4 szénatomos hidroxilalkil-csoportot jelent, ha n értéke Ö, és R metilcsoportot jelent, ha n értéke 1. A találmány szerint előállított I általános képletű vegyületek görcsoldó és nyugtató hatását az ismert 3-(4-metil-piperazinokarboniÍoxi)-2-(5-klór-2-piridil)-izoindolin-1-on (A vegyület; 162 138 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, 6. példa), az 5,6-dihidro-6--(5-klór-2-piridil)-5-[(4-metil-l-piperazinil)-karboniloxi]-7-oxo-pirrolo[3,4-b]pirazin (B vegyület, 164 821 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, 1. példa) és a 2-(7-klór-2-kinolil)-3-[(4-metiÍ-l-piperazinil)-karbonil-oxi)-izoindolin-l-on (C vegyület, 164 822 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás, 2. példa) hatásával hasonlítottuk össze. Az eredményeket a következő táblázat szemlélteti: Példa Toxicitás mg/kg p. o. LD50 Elektromos áramütés mg/kg p. o. ED50 Pentatrazolgörcs mg/kg p. o. ED50 Maximális elektrosokk mg/kg p. o. ED50 Helyváltoztatási aktivitás mg/kg p. o. ED60 1., 2. >900 0,85 0,1 6 170 3. 100—300 5 0,7 ~90 4. ^900 0,75 0,12 -400 5. 900, atoxikus 2 0,27 ~400 6. a 300 10 3,15 46 7. 300—900 5 1,8 160 8. 900, atoxikus 1,8 0,3 9. 300—900 2,65 0,7 210