169605. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin-származékok előállítására11a-halogén-tetraciklinek 11a-helyzetű dehalogénezésével
MAÍiYAR SZABADALMI 169605 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS jgk A bejelentés napja: 1974. VI. 5. (Pl—422) Nemzetközi osztályozás: C 07 C 103/19 ^^T A bejelentés elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1973. VI. 21. (372,308) ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL A közzététel napja: 1976. VII. 28. Megjelent: 1977. X. 31. Feltaláló: FAUBL Hermann vegyész, Mystic, Connecticut, Amerikai Egyesült Államok Tulajdonos: Pfizer Inc., New York, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetracikliii-származékok előállítására lla-halogén-6-metilén-tetraciklinek lla-helyzetű dehalogénezésével A találmány tárgya eljárás a 6-demetil-6-dezoxi-6--metilén-5-hidroxi-tetraciklin és savaddíciós sói előállítására lla-halogén-6-metilén-tetraciklinek llahelyzetű dehalogénezésével. A ll-a-halogén-6-demetil-6-dezoxi-6-metilén-tetra- 5 ciklinek - melyeket itt egyszerűbben lla-halogén-6-metilén-tetraciklineknek nevezünk - elismerten fontos közbenső termékek a tetraciklin-típusú antibiotikumok további szintézise számára. Ilyen értékes, széles körben használt antibiotikum a 6-deme- 10 til-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklin és a 6a-dezoxi-5-hidroxi-tetraciklin, melyeket lla-klór-6--demetil-6-dezoxi-6-metilén-5-hidroxi-tetraciklinből állítanak elő; az előbbit lla-helyzetű dehalogénezéssel az utóbbit pedig lla-helyzetü dehalogénezés- 15 sei és a 6-metiléncsoport redukciójával. A lla-halogén-tetraciklinek - beleértve a lla-halogén-6-metilén-tetraciklineket - lla-helyzetű dehalogénezésére alkalmas eddig ismert módszereket leírja az 1962. július 12-én benyújtott 3 043 875 szá- 20 mú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Ezek a módszerek a lla-halogén-tetraciklinek kezelésére számos reakciót használnak, így a) kezelés híg vizes hidrogén-jodid-oldattal, b) kezelés fémcinkkel protont leadó reagens, 25 mint ecetsav jelenlétében, c) lla-bróm- és lla-jódvegyületek esetében a terméket brómmal és jóddal reagálni képes oldószerrel forralva (aceton, metanol stb.), vagy d) kezelés nátrium-jodiddal szerves oldószerben, 30 majd a képződött jódvegyület kezelése fémcinkkel, e) kezelés fémszulfitokkal és hidrogén-szulfhókkal, különösen hasznosak e vegyületek alkálifém (Na, K, Li) -sói, és f) a lla-halogén-tetraciklin katalitikus hidrogénezése hidrogéngázzal a reakcióra nézve közömbös közegben, nemesfémkatalizátor jelenlétében. A 2 136 138 számú francia szabadalmi leírás további, elektrokémiai dehalogénezést alkalmazó módszert ír le. a-halogénezett szerves vegyületek - például ketonok és nitrilek - tercier foszfinokkal történő dehalogénezését Borowitz és munkatársai (Tetrahedron Letters 11, 471-474. 1962), Partos és munkatársai (J. Am. Chem. Soc. 87, 5068-75. 1965) és Borowitz és munkatársai (J. Org. Chem. 33, 3686-90. 1968) írják le. a-halogénezett ketonok dehalogénezésére szekunder foszfint, mint difenil-foszfint Borowitz és munkatársai (J. Org. Chem. 34, 2687-92. 1969) közölnek. Trietil-foszfit dehalogénezőszert Pudovik és munkatársai (Zhur. Obschei Khim. 28, 1496-1500. 1958; Chemical Abstracts 53, 216 g.) és Kreutzkamp és munkatársai (Ann. 609, 39. 1957) írnak le. A lla-halogén-tetraciklinek lla-helyzetű dehalogénezésének ezen ismert módszerei hátrányosak a költséges katalizátorok (i módszer) vagy felszerelés (elektrokémiai dehalogénezés) használata, a melléktermékektől gyakran nehezen elválasztható reakcióelegyek, a lla-dehalogénezett termékké való tökéletlen átalakulás következtében. 169605 1
