169587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-oxo-2-fenil- (vagy tienil)-2-helyettesített -5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
5 169587 6 d) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti — egy 2-halogén-malonsav-di-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti és R" rövidszénláncú alkil-csoportot jelent — hidrolizáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X 2 jelentése a fenti — dekarboxilezzük; vagy e) valamely (VII) általános képletű nitroetán-vegyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti — hidrolizálunk; és kívánt esetben (I) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° nitrofenil-csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti — redukcióval a megfelelő, R° helyén aminofenil-csoportot tartalmazó származékká alakítunk ; vagy (II) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti — dezalkilezéssel a megfelelő, R° helyén hidroxifenil-csoportot tartalmazó származékká alakítunk; vagy (III) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° fenil-csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti, klórszulfonsavval reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, R° helyén klórszulfonil-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aminálással a megfelelő, R° helyén szulfamoil-fenil-csoportot tartalmazó származékká alakítjuk; vagy (IV) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° fenil-csoportot jelent és a további szubsztituensek jelentése a fenti, egy N-hidroximetil-2-halogén-acetamiddal reagáltatunk, és a kapott vegyületet rövidszénláncú alkanol jelenlétében savval kezeljük; vagy (V) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R R°, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti, gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sójává alakítunk, illetve az (I) általános képletű vegyület sójából felszabadítjuk a savat. A következőkben az egyes eljárásváltozatokat részletesebben ismertetjük. Az a) eljárásváltozat szerint a (II) általános képletű kiindulási anyagokat először megfelelő bázissal, például alkálifémhidriddel (így nátriumhidriddel), alkálifém-alkoxiddal (így kálium-terc-butoxiddal vagy nátrium-metoxiddal) vagy alkálifém-amiddal (így nátriumamiddal vagy lítiumamiddal) kezeljük, és a képződött karbaniont reagáltatjuk az R—Z általános képletű vegyülettel. A reakciót a reagensek és a termékek szempontjából lényegében közömbös oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként például 1,2-dimetoxi-etánt, terc-butanolt, benzolt vagy dimetilformamidot alkalmazhatunk. A reakciót általában 0—150 C°-on, előnyösen 0—50 C°-on hajtjuk végre. A b) eljárásváltozat során a (III) általános képletű vegyületeket általában bázis, például alkálifém-karbonát, -hidroxid vagy -alkoxid, így káliumkarbonát, nátriumkarbonát, káliumhidroxid, nátriumhidroxid vagy nátrium-metoxid jelenlétében reagáltatjuk a halogénezett ecetsav-származékokkal. Oldószerként minden olyan anyagot felhasználhatunk, amely a reakció szempontjából közömbös, és a reagenseket megfelelő mértékben oldja. Különösen előnyös oldószernek bizonyult az aceton, az etanol és a dimetilformamid. A reakciót körülbelül 25 C° és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük. Ha reagensként halogénezett alkánkarbonsavésztert alkalmazunk, a ka-5 pott észtert ismert módon, hidrolízissel vagy termolizissel a szabad savvá alakítjuk. Az R3 helyén terc-butil-csoportot tartalmazó vegyületekből savkatalizált pirolízissel állíthatjuk elő a szabad savakat, például úgy, hogy a terc-butilésztert erős sav, így p-toluolszulfonsav, kén-10 sav, sósavgáz vagy hasonló vegyület jelenlétében hevítjük. A pirolízist általában körülbelül 70—140 C°-on, előnyösen 80—100 C°-on hajtjuk végre. A pirolízist oldószer távollétében, vagy megfelelő nem-vizes oldószerben, például benzolban, toluolban vagy xilolban 15 egyaránt végrehajtjuk. A c) eljárásváltozat szerinti reakciót a nitrilek hidrolízisének szokásos körülményei között hajthatjuk végre. A d) eljárásváltozat szerinti reakciókat ismert éterképzési, elszappanosítási és dekarboxilezési módszerek-20 kel hajtjuk végre. Az e) eljárásváltozat során kiindulási anyagként felhasznált (VII) általános képletű vegyületek előállítását az 1 325 528 sz. nagybritanniai szabadalmi leírás részletesen ismerteti. E vegyületeket hidrolízissel alakíthat-25 juk át az (I) általános képletű végtermékekké. Az (I) általános képletű vegyületek R° csoportját önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át más R° csoporttá. Ezeket a módszereket a példákban rész-30 letesen ismertetjük. Az (I) általános képletű új vegyületeket, illetve azok gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóit a szokásos gyógyszerészeti hígító-, hordozó- és/vagy 35 segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek nagy része az indanil-gyűrű 2-es helyzetében aszimmetrikus szénatomot tartalmaz. E vegyületek általában racemátok for-40 májában képződnek, és a következőképpen választhatók szét a tiszta optikai izomerekre: A racemátból valamely optikailag aktív bázissal, például ( + )— vagy ( — )-amfetaminnal, ( — )-cinchonidinnal, dehidroabietilaminnal, ( +)— vagy ( — )-<x-metil-45 -benzilaminnal, ( +)— vagy (— )-a-(l-naftil)-etilaminnal, brucinnal, sztrichninnel vagy hasonló vegyületekkel sót képezünk. A sóképzést oldószeres közegben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban, benzolban, acetonitrilben, nitrometánban vagy acetonban 50 hajtjuk végre. így a megfelelő diasztereomer sópár oldatához jutunk; a sók egyike a másiknál rendszerint jobban oldódik az adott oldószerben. A kristályosan kiváló só ismételt átkristályosításával tiszta állapotban elkülönítjük az egyik diasztereomert, majd a sót ásvá-55 nyi savval megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, az oldószert lepároljuk, és a kapott, optikailag tiszta antipódot átkristályosítjuk. A másik optikai antipód elkülönítése során a diasztereomer sópár képzéséhez rendszerint egy másik bá-60 zist használunk fel. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a tisztításkor kapott anyalúgokból elkülönítjük a részben rezolvált savat, és ezt használjuk fel a másik optikai izomer elválasztásához. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto-65 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 3
