169587. lajstromszámú szabadalom • Eljárás /1-oxo-2-fenil- (vagy tienil)-2-helyettesített -5-indaniloxi)-ecetsav-származékok előállítására
29 169587 30 32. példa Kapszulánként 10 mg hatóanyagot és 250 mg L»3-(3,4--dihídf0xi-feml)-2'metil-alaniht tartalmazó kapszula« készítmények előállítása Egy kapszula összetétele: [l-oxo-2-metil-2-(2-tienií)-6,7-diklór-5-*indanilöxi)-ecetsav 10 mg L-3-(3,4-dMdföxi-fenil)-2-meti^alanin 2S0 mg laktóz 139 mg magnéziuittsztearát 1 mg Összsúly: 400 mg Az[l-oxö-2-metil-2-(2-tienu)-6,7^ikl6f-3-ihdánilQxi]ecetsav és az L*3<3,4*düiidroxi-feíiil>2''ffl8til'>alanift keverékét 60 mesh finomsági porrá törjük, majd a lak* tózt és a magnéziumsztearátot 60 mesh száltávolságú szitán a hatóanyagkeverékhez szitáljuk. A porkeveréket 10 percig homogenizáljuk, végül 0-ás méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű új [l-oxo-2-fenil-(vagy tienü)-2-szubsztituált-5-indaniloxi]-ecetsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóik élőállítására — ahol X1 és X2 halogénatomot vagy metil-csoportot jelent, R° tienil-csoportot vagy adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal, nitro-csoporttal, amino-csoporttal, aminometil-csoporttal, ciano-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil-csoporttal, klórszulfonil-csoporttal vagy szulfamoil-csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom, fenil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, vagy R és R1 együtt 3—5 szénatomos alkilén-láncot képezhet —, azzal jellemezve, hogy a) hidrogénatomtól eltérő R helyettesítőt tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R°, X 1 és X2 jelentése a fenti — R—Z általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése hidrogénatomtól eltérő és Z halogénatomot jelent —reagáltatunk; vagy b) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol X1, X 2 , R, R° és R1 jelentése a fenti — egy Z—CH 2 — —COOR3 általános képletű halogénecetsav-származékkal reagáltatunk — ahol Z jelentése a fenti és R3 hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkil-csoportot jelent —•, és amennyiben reagensként R3 helyén rövidszénláncú alkil-csoportot tartalmazó Z—CH2 —COOR 3 általános képletű vegyületet használtunk fel, a kapott termék észteresítő csoportját hidrolízissel vagy termolízissel lehasítjuk; vagy c) egy (IV) általános képletű nitril-vegyületet — ahol R°, R, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti — hidrolizálunk; vagy d) valamely (III) általános képletű vegyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti — égy 2-halogétt-malonsav-di-(rövidszénláncú)-alkilészterrel reagáltatunk, a kapott (V) általános képletű vegyületét — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a. fenti és R" rövidszénláncú alkil-csoportot jelent -— hidrolteáljuk, és a kapott (VI) általános képletű vegyületet — ahol R, R°, R1, 5 X 1 és X a jelentése a fenti —- dekarboxilezzük; vagy e) valamely (VII) általán«! képletű rtitröetán-végyületet — ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése ä fenti — hidfölizálunk; és kívánt esetben 10 (I) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R9 ttltrőfenil-esöportöt jelent és R, R1 , X 1 és X2 jelentése a fenti — redukcióval a megfelelő, R° helyén aminofenil-csoportot tartalmazó származékká alakítunk; vagy (II) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° 15 rövidszénláncú alkoxi-fenil-csoportot jéleat és R, R1, X1 és X2 jelenté« a fenti — dezalkilezéssel a megfelelő, R9 helyén hidroxifenil*csoportot tartalmazó iszárm&zékká alakítunk; vagy (III) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol 20 R° fenil-csoportot jelent és R, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti, klórszulfonsavval reagáltatunk, és kívánt esetben az így kapott, R° helyén klórszulfonil-fenil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet aminálással a megfelelő, R° helyén szulfamoil-fenil-csoportot tar-25 talmazó származékká alakítjuk; vagy (IV) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R° fenil-csoportot jelent és R, R1, X 1 és X2 jelentése a fenti, egy N-hidroximetil-2-halogén-acetamiddal reagáltatunk, és a kapott vegyületet rövidszénláncú alkanol 30 jelenlétében savval kezeljük; vagy (V) valamely (I) általános képletű vegyületet, ahol R, R°, R1, X 1 és X2 jelentése a tárgyi körben megadott, gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sójává alakítunk, illetve az (I) általános képletű vegyület só-35 jából felszabadítjuk a savat. (Elsőbbsége: 1974. július 30.) 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet — ahol 40 R, R°, R1 , X 1 és X2 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag alkalmazható bázissal képezett sóját önmagában vagy más hatóanyaggal együtt, a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígítóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon 45 gyógyászati készítménnyé alakítunk. (Elsőbbsége: 1974. július 30.) 3. Eljárás az (I) általános képletű új (l-oxo-2-fenil-2--szubsztituált-5-indaniloxi)-ecetsav-származékok és gyógyászatilag alkalmazható bázisokkal képezett sóik elő-50 állítására — ahol X1 és X2 halogénatomot vagy metil-csoportot jelent, R° adott esetben halogénatommal, hidroxil-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy nitro-csoporttal, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy nitro-55 -csoporttal szubsztituált fenil-csoportot jelent, R jelentése hidrogénatom, fenil-csoport, 1—4 szénatomos alkil-csoport vagy 5—6 szénatomos cikloalkil-csoport, és R1 jelentése hidrogénatom vagy fenil-csoport, vagy 60 Rés R1 együtt 3—5 szénatomos alkilén-láncot képezhet—, azzal jellemezve, hogy a) hidrogénatomtól eltérő R helyettesítőt tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására valamely 65 (II) általános képletű vegyületet — ahol R1, R°, X 1 és 15
